摘要：缺血性脑卒中是全球导致死亡和长期残疾的主要原因之一，其原因是脑部血流中断和随后的神经元损伤。近年来，尽管在急性缺血性脑卒中（AIS）管理方面取得了进展，但仍需要有效的神经保护干预措施，来减轻AIS的不良预后。TK是组织激肽释放酶-缓激肽（KKS）系统中的关键酶
导读
缺血性脑卒中（IS）是脑卒中最常见的类型，具有高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率、高经济负担五大特点，严重影响患者的生活质量1。组织激肽释放酶（TK）是一种重要的内源性心脑血管保护因子，既往研究显示，外源性TK可以促进脑血流，改善神经功能障碍，从而改善IS患者的预后2,3。然而，目前对TK补充治疗IS的最佳时机和潜在机制尚不清楚。2024年11月，华中科技大学同济医学院附属同济医院张琴教授及其团队于Pharmacological Research杂志发表了一项研究，为TK补充治疗IS的最佳时机提供了理论依据。借此契机，医脉通诚邀张琴教授进行深度访谈，对这一最新研究进行解读。医脉通：您和您团队的本次研究荣登PHARMACOLOGICAL RESEARCH（IF：9.1/Q1）杂志。请问是什么样的关键发现激发了您团队开展这项研究？您是如何确定研究方向的？张琴教授
缺血性脑卒中是全球导致死亡和长期残疾的主要原因之一，其原因是脑部血流中断和随后的神经元损伤。近年来，尽管在急性缺血性脑卒中（AIS）管理方面取得了进展，但仍需要有效的神经保护干预措施，来减轻AIS的不良预后。TK是组织激肽释放酶-缓激肽（KKS）系统中的关键酶，具有心血管保护作用。在前期的基础研究和临床研究中发现，外源性TK的补充治疗可能具有脑保护作用，但其具体的机制和使用时机尚不明确。本研究旨在进一步揭示在缺血-再灌注不同阶段，TK补充治疗缺血性脑卒中的具体作用机制。
医脉通：请您谈谈血浆TK水平与IS风险之间有何相关性？在本次研究中有那些进一步的发现？张琴教授
我们在心脏研究中观察到一个有趣现象，发现患者在心脏手术后TK水平反而升高了，这引发了我们对TK保护作用的疑问。为何TK在心脏再灌注损伤后会升高，其在脑卒中中又是如何变化的呢？基于此，进行了临床结合基础的研究，并利用前期研究的样本库数据，探索了基线人群与卒中发生、以及改良的弗明汉卒中量表（FSRS）评分之间的关系。
研究发现，基线TK水平较低的患者更易发生卒中。TK水平与FSRS评分呈显著负相关，表明较高的TK水平可能与缺血性脑卒中风险降低相关。受试者工作特征（ROC）分析进一步确认了TK水平对5年卒中风险具有较高的预测准确性，曲线下面积为0.828，敏感性为79%，特异性为88%，Youden指数为0.672，且优于FSRS评分的预判效果4此外，通过进一步研究发现，在整个脑缺血-再灌注过程中，B1R和B2R水平变化趋势不匹配。
➤ B2R作为KKS保护机制的受体，在脑卒中缺血期显著上调，但在再灌注后12小时内并未出现明显上调，而此后又呈显著上调趋势4。这表明在脑卒中缺血期进行TK补充治疗、以及在再灌注后12或24小时后再进行TK补充治疗，可激发最佳的保护效应。
➤ 相反，B1R在脑卒中缺血期未发生变化，但在再灌注2小时后开始升高，12小时达到高峰，随后逐渐回落至正常水平4。这表明在脑卒中缺血期及再灌注12小时后进行TK补充治疗，可以避免TK引发的炎症反应，最大限度地发挥其保护作用。
综上所述，在缺血期进行TK补充治疗是一种具有重要临床价值的干预措施，可能为缺血性脑卒中患者的治疗提供新的思路和方向。
医脉通：在您团队2011、2015、2022年以及今年发布的论文中，证实TK是独立的IS保护因子。在您团队今年发表的这项研究中，采用多学科的方法，结合临床数据分析、生信、体外实验和体内研究，进一步进行了机制上的分析。请您分享一下本项研究还有哪些新的发现？这些发现有何意义？张琴教授
TK是KKS系统中的上游关键酶，缺血期进行TK补充治疗可调节多重下游信号通路，发挥神经保护功能。补充TK可以抑制再灌注后24小时KKS的激活。在缺血期，TK可引起缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的核转位，进而抑制再灌注期KKS的激活，抑制炎性反应和内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）降解，从而发挥脑血管屏障功能的保护作用，阻止脑水肿的发生，缓解整个神经血管单元的损伤。
此外，补充TK可抑制活性氧（ROS）的生成和凋亡，并减轻炎症。其具体机制是TK通过在缺血期激活PI3K/AKT信号通路，然后促进HIF-1α的核转位，上调血管内皮生长因子（VEGF）以及内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达，发挥脑保护作用。
医脉通：这些关键发现，对TK未来的临床实践和研究方向有何启示？您未来关于TK还有哪些方面的研究计划？张琴教授
未来，TK作为缺血性脑卒中生物标志物的应用可深入研究。此外，TK补充治疗在缺血性脑卒中一级和二级预防的作用值得进一步挖掘，可提前进行TK补充治疗再进行再灌注治疗。最后，TK联合再灌注治疗（静脉溶栓、动脉取栓），以改善脑侧支血流和减轻缺血-再灌注损伤尚需大规模的研究验证。
夯实基础，行稳致远
卒中作为发病率和致死致残率较高的疾病，极大影响着人民的健康。TK补充治疗作为一种全新的生物酶替代疗法，在AIS领域展现了独特的临床价值，其可自然、精准、全面、和谐地提升机体缺血代偿，修复潜能，已在临床研究中证实可以改善AIS患者的神经功能，并降低卒中发生率，为患者提供全程的代偿保护。
尤瑞克林是全球范围内神经内科领域首个获批的TK药物，自2005年在中国上市至今已有近二十年的临床应用史，其有效性和安全性已得到大量研究证实，目前在亚洲范围内被广泛用于AIS的治疗，每年有近百万患者因此获益。
张琴教授的这项研究进一步确定了基线TK水平和IS风险间的因果关系，并阐明了TK在缺血-再灌注不同阶段的具体作用机制，为TK补充治疗IS的最佳时机提供了有价值的临床参考。期待未来通过进一步的临床研究和探索，能使IS患者实现最大程度地预后改善，享受高质量生活。
专家简介
张琴 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院副教授，华中学者（晨星岗）
专注于激肽释放酶相关研究17年，获华夏医学科技奖二等奖，湖北省科技进步一等奖，华中科技大学教学竞赛二等奖，国家发明专利七项（四项已获证书），2023年获首届中国之声，创新力量——中国原创优秀临床研究展播“卓越领航研究”团队主持国家自然科学基金两项和回国基金一项；主持十余项临床研究，其中四项为多中心临床研究；以第一作者或通讯作者在Ann Neurol，Critical care，Pharmacol Res, BJP等专业内著名杂志上发表了30余篇组织激肽释放酶相关的论著参考文献
1.《缺血性脑卒中(大动脉粥样硬化型)治未病干预指南》编写组,北京中医药大学东方医院. 缺血性脑卒中(大动脉粥样硬化型)治未病干预指南[J]. 北京中医药大学学报,2023,46(8):1076-1087.
2.Ma N, et al. Intra-arterial human urinary kallidinogenase alleviates brain injury in rats with permanent middle cerebral artery occlusion through PI3K/AKT/FoxO1 signaling pathway. Brain Res. 2018 May 15;1687:129-136.
3.Miao J, et al. Exogenous human urinary kallidinogenase increases cerebral blood flow in patients with acute ischemic stroke. Neurosciences (Riyadh). 2016 Apr;21(2):126-30.
4.Ran X, et al. Tissue Kallikrein supplementation in ischemic phase protects the neurovascular unit and attenuates reperfusion-induced injury in ischemic stroke. Pharmacol Res. 2024 Nov;209:107435.
声明：本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
来源：医脉通神经科
