摘要：胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）更多技能不断解锁中！除心肾获益外，司美格鲁肽还可降低2型糖尿病（T2DM）患者脑卒中风险，并在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）中展现出治疗潜力。GLP-1RA临床获益呈剂量依赖性，临床如何优化剂量以使其治疗获益更佳？
胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）更多技能不断解锁中！除心肾获益外，司美格鲁肽还可降低2型糖尿病（T2DM）患者脑卒中风险，并在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）中展现出治疗潜力。GLP-1RA临床获益呈剂量依赖性，临床如何优化剂量以使其治疗获益更佳？继上期内容之后，复旦大学附属中山医院李晓牧教授与丹麦哥本哈根Steno糖尿病中心Tina Vilsbøll教授还对以上问题进行了深入探讨。
要点一览
降低卒中风险：国内外指南/共识一致推荐GLP-1RA用于降低糖尿病患者卒中风险。司美格鲁肽降低非致死性卒中风险达39%。
优化治疗剂量：司美格鲁肽滴定到1.0 mg，改善心肾代谢效果更佳。为使患者获益最大化，如可耐受，应尽量滴定至足量1.0 mg维持治疗。
肝脏获益：GLP-1RA治疗代谢相关脂肪性肝病展现良好潜力，被中外指南推荐用于T2DM伴MASLD患者。
一、关注卒中获益：GLP-1RA被纳入国内外指南/共识，用于降低糖尿病患者卒中风险
在糖尿病大血管并发症中，人们更多关注冠心病，但卒中同样不容忽视。在心血管结局研究（CVOT）中，部分GLP-1RA展现出对卒中的治疗获益，并推动指南更新。2024年《AHA/ASA卒中一级预防指南》推荐：对于心血管高危或已确诊心血管疾病且HbA1c≥7%的糖尿病患者，使用GLP-1RA治疗可有效降低卒中风险（1类推荐，A级证据）[1]。
Tina Vilsbøll教授指出，卒中是糖尿病的严重并发症，可带来毁灭性后果。应尽量避免T2DM患者发生卒中，包括首次卒中及复发。SUSTAIN 6研究显示，司美格鲁肽显著降低非致死性卒中风险达39%（图1）[2]。
图1. 司美格鲁肽显著降低非致死性卒中风险达39%
TinaVilsbøll教授：
作为SUSTAIN 6研究作者之一，我非常高兴看到司美格鲁肽注射液可显著降低卒中风险。这很有趣，并非所有GLP-1RA都有预防卒中作用。我也很期待SOUL研究最终结果发布，从目前披露数据来看，口服司美格鲁肽同样可显著降低MACE风险，且获益由三个组分（心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）共同驱动[3]。
她进一步解释，司美格鲁之所以有如此全面的心脑血管获益，可能是由降糖、减重、抗炎、抗动脉硬化等综合作用所致，具体机制有待进一步阐明。
而在中国，卒中问题显得更为严重。李晓牧教授提到，无论对整体人群还是T2DM患者，卒中都是导致死亡的重要病因。糖尿病患者合并高血压是卒中高发的主要原因，我国这一情况尤为严重。为了降低卒中风险，需要采取降糖、降压、调脂等综合措施。2024年7月，中国发布《2型糖尿病患者卒中预防及血糖管理专家共识》，推荐GLP-1RA用于卒中的一级和二级预防（图2）[4]：
无卒中病史的T2DM患者预防卒中发生：选择证实可减少卒中风险的GLP-1RA。
有卒中病史的T2DM患者预防卒中复发：可考虑联用经证实减少卒中风险的GLP-1RA。
图2. T2DM患者卒中预防中的高血糖管理路径
2025年1月，《中国糖尿病防治指南（2024版）》（以下简称“2024CDS指南”）正式发布，对合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或其高风险的T2DM患者，在保持对GLP-1RA一线优选推荐的基础上，特别强调卒中是主要心血管不良事件（MACE）的重要组分，并新增推荐：“有缺血性卒中史的T2DM患者，降糖药首选有获益证据的GLP‑1RA” [5]。
李晓牧教授：
无论对于卒中高风险还是已诊断卒中的T2DM患者，GLP-1RA均有助于控制多种危险因素，从而降低卒中新发和再发风险。
二、优化治疗剂量：司美格鲁肽剂量可调节，1.0 mg心肾代谢获益更佳
司美格鲁肽维持剂量包括0.5 mg和1.0 mg两种，目前证据支持其临床获益呈剂量依赖性。SUSTAIN系列研究证实，司美格鲁肽剂量滴定到1.0 mg，可降低HbA1c最高达1.8%，且可更有效改善多重心血管代谢危险因素，包括显著减轻体重最高达6.5 kg，66%的患者减重幅度≥5%，27%的患者减重幅度≥10%；显著缩小腰围最高达6.0 cm；显著降低收缩压最高达7.3 mmHg，并显著全面改善血脂水平（图3）[6-15]。
图3. SUSTAIN系列研究：司美格鲁肽从0.5 mg滴定到1.0 mg，显著改善T2DM患者多种心血管代谢危险因素
已有多项证据支持，司美格鲁肽1.0 mg心肾获益更佳。一项研究评估肠促胰素类药物与MACE风险之间的暴露-反应关系，回归分析结果显示，GLP-1RA药物暴露水平与MACE风险比之间呈线性关系，提示GLP-1RA剂量较高和暴露量增加的情况下，心血管获益可能更明显[16]。FLOW研究中，T2DM合并慢性肾脏病（CKD）患者应用司美格鲁肽1.0 mg，观察到显著的肾脏获益[17]。因此，在临床实践中，若T2DM患者能够耐受，应尽量将司美格鲁肽维持剂量滴定至1.0 mg。
两位教授分别分享了自己的临床用药经验。Tina Vilsbøll教授认为，GLP-1RA的作用存在明显的剂量依赖性，之所以在治疗T2DM时司美格鲁肽会有两种维持剂量，主要是受胃肠道不良反应的限制，患者的耐受情况存在较大的个体化差异。
TinaVilsbøll教授：
我在临床使用司美格鲁肽的剂量因人而异，一般而言，如果患者能够耐受，为更好地实现血糖控制和体重管理，我会尽量滴定至1.0 mg或最大耐受剂量。
李晓牧教授强调，对每一例T2DM患者，均应平衡治疗获益和安全性。司美格鲁肽经典的剂量调整方案是从0.25 mg起始，4周后剂量递增至0.5 mg维持，4周后如有进一步需要可提升至1.0 mg维持治疗。
李晓牧教授：
对于大多数合并心肾疾病的T2DM患者，司美格鲁肽可以滴定至1.0 mg作为维持剂量。在我们医院，至少有半数患者可维持1.0 mg。研究表明，司美格鲁肽1.0 mg和0.5 mg的安全性相当。为使患者获益最大化，积极调整司美格鲁肽剂量是有必要的。
三、肝脏获益：GLP-1RA治疗代谢相关脂肪性肝病展现良好潜力
T2DM与MASLD互为因果，相互影响。在2024CDS指南的T2DM治疗路径图中，首次将MASLD纳入作为降糖用药依据之一，对于无ASCVD或其高风险、心衰或CKD的T2DM患者，如果伴有MASLD，推荐选择有肝脏和心血管获益证据的GLP-1RA或双受体激动剂[5]。
研究表明，对于MASLD高风险的T2DM和/或肥胖人群，司美格鲁肽显著降低丙氨酸转氨酶（ALT）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平[18]。司美格鲁肽还可缓解代谢相关脂肪性肝炎（MASH）并延缓纤维化进展[19]。2024CDS指南指出，GLP-1RA可显著降低伴MASLD的T2DM患者全因死亡风险，并减少新发心衰和脑血管事件[5]。
李晓牧教授：
脂肪性肝病首次出现在我国T2DM治疗流程图中，这一更新虽小，但非常重要。此外，2024年发表的中国MAFLD防治指南也明确指出，司美格鲁肽等GLP-1RA具有肝脏获益[20]。
与此高度吻合的是，2025美国糖尿病协会（ADA）指南也对MASLD相关内容进行了重磅更新，新增MASLD治疗流程图（图4），以强调对MASLD患者的综合管理，并针对不同纤维化阶段患者糖尿病、肥胖和MASH的药物治疗作出了推荐。对于T2DM合并MASLD/MASH患者，具有肝脏获益的GLP-1RA或GIP/GLP-1双激动剂和吡格列酮是优选[21]。
图4. 2025ADA指南：MASLD治疗流程图
Tina Vilsbøll教授介绍，ESSENCE研究是一项3期临床研究，旨在评估每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg对患有MASH和中度至重度肝纤维化（2期或3期）成人的影响。基于ESSENCE研究第一部分主要结果，司美格鲁肽不仅可缓解脂肪性肝炎，还能显著改善肝纤维化[22,23]。关于GLP-1RA对肝脏的作用及其对MASH的影响，期待将来的更多结果和证据。
四、结语
两位专家全面探讨了GLP-1RA的心脑肾及代谢获益，并就如何在临床实践中优化应用分享了宝贵经验。专家一致认为，对于T2DM合并ASCVD或其高危患者，内分泌医生应高度关注并及早识别，优选GLP-1RA进行治疗，同时注意优化治疗剂量，司美格鲁肽滴定至最大剂量1.0 mg可带来更佳临床获益，建议根据个体化需求足量应用。除心血管获益外，司美格鲁肽在改善多重代谢危险因素的同时，兼具明确的肾脏获益、卒中获益，并展现出肝脏获益潜力，在内分泌代谢及心血管、肾病、神经科等领域齐头并进，临床前景可期！
参考文献
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来源：国际糖尿病
