摘要：目的：切除治疗后，宫颈上皮内瘤变 2 级或更严重 (CIN 2+) 可能会复发。尚不清楚在延长复检间隔之前，需要多少次治疗后巴氏涂片或联合检测结果为阴性才能确保对 CIN 2+ 具有足够的安全性。
CIN 2、CIN 3 或 AIS 治疗后 5 年复发风险：治疗后管理中 HPV 和巴氏涂片联合检测的表现
目的： 切除治疗后，宫颈上皮内瘤变 2 级或更严重 (CIN 2+) 可能会复发。尚不清楚在延长复检间隔之前，需要多少次治疗后巴氏涂片或联合检测结果为阴性才能确保对 CIN 2+ 具有足够的安全性。
方法： 我们观察了 2003 年至 2010 年间在北加州凯撒医疗中心接受 CIN 2、CIN 3 或原位腺癌 (AIS) 治疗的 3,273 名 25 岁及以上的女性在治疗后采用 3 种随访管理策略（单独进行巴氏涂片检查、单独进行人乳头瘤病毒 [HPV] 检测和 HPV/巴氏涂片联合检测）的 5 年 CIN 2+ 风险。
结果： 治疗后 CIN 2+ 复发的五年风险因先前筛查检测结果和所治疗病变的组织学而异。风险范围从 CIN 2 之前有 HPV 阳性/意义不明确的非典型鳞状细胞或低度鳞状上皮内病变的 5% 到 CIN 3/AIS 之前有非典型腺细胞 (AGC)/非典型鳞状细胞不能排除高级别鳞状上皮内病变 (ASC-H)/高级别鳞状上皮内病变或更严重 (HSIL+) 的 16% (p
结论： 先前有 AGC/ASC-H/HSIL+ 巴氏试验结果的女性或接受 CIN 3/AIS 治疗的女性在治疗后患上 CIN 2+ 的风险很大。根据“同等风险同等管理”原则，在治疗后检测结果为阴性后，没有哪一亚组女性的风险足够低，可以恢复 5 年常规筛查。然而，治疗后联合检测结果为阴性比单独进行巴氏试验或 HPV 检测阴性更能保证 CIN 2+ 复发。
介绍
几乎所有宫颈癌及其直接癌前病变病例都是由持续可检测的人乳头瘤病毒 (HPV) 感染引起的 。因此，如果 DNA 或 RNA 检测未检测到 HPV，则后续 CIN2、CIN3、AIS 或癌症（统称为“CIN2+”）的短期风险极低。因此，新指南在整个宫颈癌筛查计划和筛查异常管理中（包括最“下游”的应用）利用了 HPV 检测的敏感性和阴性预测值，即 HPV 检测可在 CIN2+ 治疗后的女性管理中发挥作用。
接受 CIN2 或 CIN3 治疗的女性在治疗后数年内仍有较高的复发风险，甚至罹患侵袭性癌症。因此，加强监测已成为常态，但不确定是否（以及何时）可以安全地恢复正常筛查间隔。当每年进行一次细胞学检查成为所有女性的标准时，这种不确定性并不是什么大问题。随着 3 年一次细胞学检查和 5 年一次联合检测的采用，治疗后（？）常规筛查的安全性变得更加不确定。现在的问题是，HPV 和细胞学联合检测阴性所提供的保证是否足以打消人们对治疗后复发的担忧。尤其是，目前尚不清楚在恢复延长的重新检测间隔之前，应该推荐多少次后续联合检测结果为阴性。
许多观察性研究提示，HPV 检测或联合检测可提供术后“治愈测试”，但这些研究规模较小，且一般以研究形式进行。我们现在拥有来自北加州凯撒医疗机构 (KPNC) 的数据，这是一个大型综合医疗系统，自 2003 年以来一直使用联合检测进行宫颈癌筛查、筛查异常管理以及阴道镜检查和 CIN2+ 治疗后女性的管理。Permanente 医疗集团 (TPMG) 与 KP 国家指南计划、护理管理研究所合作制定了宫颈癌筛查和异常检测管理临床实践指南，以支持其提供者的临床决策。根据 KPNC 指南，作为 CIN 2+ 治疗后的治愈测试，建议在 6 个月和 12-18 个月进行联合检测，如果 HPV 阳性/巴氏涂片阴性或更糟则重复阴道镜检查。如指南中所述，连续 2 次联合检测阴性可恢复常规筛查，筛查间隔延长至 3 年。
为了分析联合检测在治疗后管理中的表现，我们估计了 KPNC 中治疗后以及 1 或 2 次巴氏涂片结果、HPV 检测或联合检测阴性后 CIN2+ 复发的绝对风险。
讨论
在治疗后随访女性时，阴性联合检测似乎比单独进行巴氏涂片检查更能让人放心。一次阴性联合检测的风险与连续两次巴氏涂片检测阴性的风险相同。在对 CIN2、CIN3 或 AIS 进行手术治疗后，在治疗后约 6-12 个月和 18-24 个月进行两次连续阴性联合检测，可以确保 CIN2+ 不会复发。看来残留风险足够低，足以保证 3 年的回报，但我们无法确定，因为我们的风险估计由于事件数量少而不准确。尽管对超过一百万女性进行了 8 年的随访，但事件数量不足以进行精确估计，这一事实清楚地表明了获取足够信息来制定临床实践指南的难度，并表明专家意见在可预见的未来在指南制定过程中发挥着作用。
即使 2 次阴性联合检测结果也不足以将 CIN2+ 风险降低至 5 年常规筛查所需的水平。通过额外的多年随访，我们可能能够确定任何重复的阴性检测序列（例如 3 次或更多连续的阴性联合检测）是否能够在治疗后安全地恢复 5 年筛查间隔。
我们还观察到，总体而言，无论治疗后筛查结果为阳性/阴性，涉及阴道镜检查/治疗的先前筛查和治疗组织学的严重程度（CIN2 还是 CIN3/AIS）都会显著影响治疗后风险。大多数复发女性的先前巴氏涂片结果为 HSIL。当先前巴氏涂片结果为 HSIL 且治疗组织学为 CIN3/AIS 时，复发性 CIN2+ 的 5 年风险最高（16%）。当先前巴氏涂片结果为 HPV 阳性 ASC-US 或 LSIL 且治疗组织学为 CIN2 时，5 年风险最低（5.0%）。此外，单次阴性联合检测的风险低得多，为 1.4%。在此背景下，最近的组织学分类指南消除了 CIN3 和（p16 阳性）CIN2（26）之间的区别，是否会消除临床价值的区别，仍有待观察。
这项分析存在重大局限性。首先，尽管该治疗队列比其他 CIN2、CIN3 和 AIS 治疗后进行 HPV 检测的研究规模大一个数量级，但我们观察到的复发数量仍然相对较少。我们没有足够的信息来考虑年龄是否影响复发风险；因此我们将所有 25-64 岁的女性合并在一起。此外，我们没有关于阴道宫颈边缘状态的信息（尽管 KPNC 指南并未根据鳞状病变的边缘状态区分治疗）。重要的是，这是一项观察性研究，研究对象为使用由提供者选择的不同治疗后策略的女性，主要是联合测试，并估计不同随访策略提供的安全性，而不是随机分配到不同策略的临床试验，这可以防止患者特征或医生偏好的意外偏差。
这项分析的主要创新之处在于，我们将治疗后风险与异常筛查巴氏涂片检查结果的风险进行了对比。这一策略背后的基本逻辑是，无论背景是筛查、阴道镜检查后管理还是治疗后，都应平等地管理同等风险。使用这种方法，我们可以清楚地看到，很难证明女性在接受 CIN2 治疗后恢复常规、长间隔（即 5 年）筛查是合理的。需要对 3 次或更多次重复阴性联合检查的女性进行更长时间的随访，以记录她们的风险是否以及多久才能恢复到“正常”。
Five-year risk of recurrence after treatment of CIN 2, CIN 3, or AIS: performance of HPV and Pap cotesting in posttreatment management - PubMed
来源：可靠儒雅小学生
