摘要：糖皮质激素（GCs）是强效的抗炎药物，广泛用于多种疾病的临床治疗。尽管其疗效显著，但也可能引发一系列代谢副作用，如糖尿病、血脂异常、骨质疏松和肌病等，这些副作用增加了相关疾病发病率和死亡率，严重影响了GCs的临床应用。《中国糖尿病诊治指南（2024版）》1介绍

研究背景

糖皮质激素（GCs）是强效的抗炎药物，广泛用于多种疾病的临床治疗。尽管其疗效显著，但也可能引发一系列代谢副作用，如糖尿病、血脂异常、骨质疏松和肌病等，这些副作用增加了相关疾病发病率和死亡率，严重影响了GCs的临床应用。《中国糖尿病诊治指南（2024版）》1介绍了GCs导致高血糖的病理生理机制，包括：（1）促进肝脏糖异生增加；（2）促进蛋白质分解致骨骼肌量丢失，导致胰岛素抵抗；（3）促进脂肪重新分布，循环游离脂肪酸增高，细胞内脂质沉积，加重胰岛素抵抗。目前临床尚缺乏针对GCs副作用的有效的预防和干预手段。Diabetes Care最新发表的一项瑞士研究显示，二甲双胍在改善GCs相关代谢紊乱方面具有治疗潜力2。本期文献悦览邀请北京大学第三医院王海宁教授对这项研究的主要内容进行介绍和解读。

研究设计和方法

研究在瑞士巴塞尔大学医院进行，采用单中心、随机、安慰剂对照、双盲、交叉试验设计，旨在评估二甲双胍对高剂量糖皮质激素（GCs）诱导的胰岛素抵抗的影响。研究共纳入18名体重正常的健康男性受试者（BMI 18.5–25 kg/m²），所有受试者均接受高剂量泼尼松（30 mg/d）治疗，并在两个7天的研究周期内分别接受二甲双胍或安慰剂干预。两个周期之间设置28天的洗脱期，以消除药物残留效应（图1）。研究的主要终点是胰岛素敏感性的变化，通过HOMA-IR指数和Matsuda指数进行评估。此外，研究还通过混合餐耐受试验（MMTT）、血液代谢组学和皮下脂肪组织活检的RNA测序等方法，评估了二甲双胍对血脂、肌肉和骨代谢的影响。

图1. 研究流程

研究结果

01二甲双胍改善胰岛素敏感性

在GCs治疗期间，二甲双胍组血糖稳定，在GCs治疗期间，二甲双胍组表现出良好的血糖稳定性，其体内胰岛素水平也处于较低状态，血糖和胰岛素曲线下面积(AUC)低于安慰剂（图2A, B）。进一步分析显示，二甲双胍显著改善了全身胰岛素敏感性，改善肠促胰素水平，二甲双胍组Matsuda指数显著升高（图2C）；GLP-1的AUC显著升高（图2D）。

图2. 接受7天GCs后二甲双胍和安慰剂组的主要研究终点

图中显示了在GCs治疗前后，混合餐刺激后的血糖曲线下面积（AUC，A）、胰岛素AUC（B）、Matsuda指数（C）、GLP-1 AUC（D）的变化。数据以平均变化值表示（条形图表示最小值和最大值）。

*调整后P值≤0.05，**调整后P值≤0.01，***调整后P值

02脂代谢、蛋白质代谢、骨代谢的变化

在两种干预措施中，血脂水平保持不变。二甲双胍改变了血液中的脂肪酸代谢，并下调了脂肪组织中与脂肪酸合成相关的基因表达。RNA测序结果显示，二甲双胍显著下调了脂肪组织中与脂质代谢相关的基因（如FADS1、FADS2和ELOVL6），并影响了AMPK（AMP激活蛋白激酶）依赖和非依赖的代谢途径。代谢组学分析显示二甲双胍显著影响了脂肪酸代谢途径，可能与组织摄取游离脂肪酸增加和血液中游离脂肪酸的加速清除有关。

代谢组学分析发现尿素循环途径的两种代谢物瓜氨酸和鸟氨酸显著下调，表明二甲双胍减缓了蛋白质分解。

二甲双胍组骨吸收标志物1型胶原羧基末端肽（CTX）水平保持稳定，而安慰剂组的CTX水平增加，提示二甲双胍降低了破骨细胞活性。然而，CTX水平的差异在多重检验调整后未能保持统计学显著性。二甲双胍在预防GCs诱导的骨丢失方面可能有一定效果。

研究结论

该研究结果提示，二甲双胍能够有效预防GCs诱导的胰岛素抵抗，并减少血脂异常、降低肌病相关标志物水平及抑制骨吸收。二甲双胍通过AMPK依赖和非依赖的途径，在脂肪组织、肌肉和骨骼等多个组织中发挥保护作用。此外，二甲双胍还通过调节GLP-1和胆汁酸代谢，进一步增强了其代谢调节效果。这些发现不仅为二甲双胍在GCs治疗中的临床应用提供了理论依据，还揭示了其在更广泛的代谢疾病中的潜在治疗价值。

点 评

王海宁 教授

北京大学第三医院内分泌科

糖皮质激素在临床上被广泛应用。一项荟萃分析显示，在既往无糖尿病的患者中，糖皮质激素治疗超过1个月后高血糖发病率约为32%，糖尿病发病率为19%1。该研究首次在健康受试者中系统评估了二甲双胍对GCs诱导的代谢毒性的保护作用，并揭示了其多方面的作用机制。在本研究中，二甲双胍通过抑制餐后血糖和胰岛素水平的升高，显著改善了由GCs引起的胰岛素抵抗，增强了全身胰岛素敏感性（通过Matsuda指数评估）。研究中HOMA-IR指数未受到二甲双胍的影响，这可能因为HOMA-IR指数主要基于空腹血糖和胰岛素水平，而GCs主要诱导餐后胰岛素抵抗。此外，二甲双胍还能够通过调节脂质代谢、减缓蛋白质分解和抑制骨吸收，全面减轻GCs的代谢副作用。这些发现为二甲双胍在GCs治疗中的临床应用提供了有力的证据。

然而，该研究也存在一些局限性。首先，研究持续时间较短（仅7天），无法评估二甲双胍对长期GCs治疗的临床结局（如2型糖尿病、骨质疏松等）的影响。其次，研究对象为健康男性，结果可能无法直接推广到其他人群（如女性、老年人或已有代谢疾病的患者）。此外，尽管研究揭示了二甲双胍的多重作用机制，但其具体分子机制仍需进一步研究。

总体而言，该研究为二甲双胍在GCs治疗中的应用提供了新的视角，并为其在更广泛的代谢疾病中的潜在应用奠定了基础。未来的研究应进一步探讨二甲双胍在不同人群中的长期效果，并评估其在预防GCs相关毒性中的临床价值。

专家简介

王海宁 教授

注：二甲双胍在中国尚未获批治疗糖皮质激素相关代谢紊乱，本文仅供医学专业人士学术交流使用。

审批码CN-MET-00099 有效期到2027年2月18日

参考文献：

1.中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南(2024版). 中华糖尿病杂志.2025;17(1):16-139.

2.Thierry S, et al. Short-Term Metformin Protects Against Glucocorticoid-Induced Toxicity in Healthy Subjects: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Diabetes Care. 2025 Feb 3:dc242039.

来源：国际糖尿病