摘要：癌症免疫治疗通过激活患者自身免疫系统对抗肿瘤，成为备受关注的抗癌疗法。但对于实体瘤，肿瘤微环境的复杂性限制了治疗效果。细菌免疫治疗因其独特的肿瘤靶向性和免疫调节潜力，成为癌症治疗的另一个新兴策略。
转自：药明康德
癌症免疫治疗通过激活患者自身免疫系统对抗肿瘤，成为备受关注的抗癌疗法。但对于实体瘤，肿瘤微环境的复杂性限制了治疗效果。细菌免疫治疗因其独特的肿瘤靶向性和免疫调节潜力，成为癌症治疗的另一个新兴策略。
将细菌应用于癌症治疗的研究，最早可追溯至19世纪。然而，由于当时细菌疗法的安全性、可控性和疗效难以保证，再加上放疗、化疗等更为直接杀伤肿瘤的治疗方法的出现和广泛临床应用，细菌肿瘤疗法相关研究在随后陷入了长期的停滞。对于细菌肿瘤疗法，一个看似矛盾的双重挑战是：如何让细菌在逃避先天免疫系统攻击的同时，只在肿瘤内激发抗肿瘤免疫？该问题成为细菌疗法迈向临床应用的瓶颈。
日前，中国科学院深圳先进技术研究院研究员、定量合成生物学全国重点实验室主任刘陈立团队牵头，联合中国科学院上海营养与健康研究所研究员肖意传团队在《细胞》（Cell）杂志发表研究论文，解开了这一难题背后的机制：细菌利用了肿瘤内免疫细胞白介素-10受体（IL-10R）表达高，而正常组织内的免疫细胞表达低的差异，巧妙地实现了“既靶向实体肿瘤，又躲避先天免疫系统，还杀伤癌细胞”的三重目标。这一发现不仅阐明了细菌免疫治疗的底层逻辑，也为新一代合成细菌疗法的理性设计提供了重要指导。
近年来，合成生物学领域的发展催生了多种新型抗瘤细菌，为肿瘤免疫治疗领域开辟了崭新的研究方向。在最新研究中，研究团队将定量合成生物学的研究思路应用于细菌治疗肿瘤研究，利用具有靶向定植和抗瘤疗效的合成细菌，定量分析细菌与肿瘤相互作用的关键因素及其互作机制。
研究团队首先以沙门氏菌为底盘细胞，构建了一种能在肿瘤组织中高效存活并大量增殖、在正常组织内被快速清除的合成菌株。这种合成菌株的基因线路包含了两个关键模块：在正常组织中触发自毁的缺氧响应系统，以及帮助穿透致密肿瘤基质的李斯特菌溶血素O基因。实验证实，合成细菌在结肠癌、黑色素瘤、膀胱癌等多种疾病动物模型上具有很好的治疗效果。
随后，在对多种关键细胞因子进行筛选后，研究团队发现，在细菌治疗肿瘤的过程中，白介素-10（IL-10）对于细菌发挥疗效至关重要。进一步通过定量研究，研究团队发现IL-10R在肿瘤中的CD8+ T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞上高表达，并且这种特性对于肿瘤内的免疫细胞在细菌介导下发挥各自的作用不可或缺。相反，正常组织中免疫细胞的IL-10R水平低，细菌与这些免疫细胞的相互作用与肿瘤中的不同，并且细菌也会很快被中性粒细胞清除。
结合数学模型与定量实验，研究团队揭示了一种此前未知的免疫调控机制——IL-10R的“迟滞效应”。当免疫细胞接受高浓度IL-10的刺激时，IL-10结合受体激活STAT3蛋白，后者直接结合IL-10R启动子，从而形成IL-10/IL-10R正反馈。由于迟滞效应的存在，即便后续IL-10浓度降低，受体仍维持高表达，形成一种记忆效应。这种滞后性揭示了肿瘤内CD8+ T细胞、巨噬细胞等免疫细胞高表达IL-10R背后的分子原理。
研究进一步发现，合成细菌通过双重途径协调免疫反应。一方面，这些细菌通过结合Toll样受体4（TLR4）信号刺激肿瘤相关巨噬细胞分泌IL-10，唤醒“沉睡”的肿瘤内组织驻留记忆CD8+ T细胞（CD8+ TRM cell），恢复其杀伤肿瘤细胞的能力。同时，在细菌治疗肿瘤的过程中，IL-10能够降低肿瘤相关中性粒细胞（TANs）的运动能力，从而减缓其对瘤内细菌的清除。
▲IL-10R迟滞效应导致了肿瘤微环境内的免疫细胞IL-10R高表达特性，细菌利用这一特性，同时实现了其避免被中性粒细胞快速清除，并激活肿瘤内组织驻留记忆CD8+ T细胞高效杀伤癌细胞。（图片来源：参考资料[1]）
研究团队还发现，细菌不是通过传统认为的趋化靶向肿瘤，而是在肿瘤和正常组织中的差异化生长造成的肿瘤“靶向”。这些结果展示了细菌在靶向实体瘤的同时，既要“自保”（逃避免疫），还能杀伤肿瘤的关键机制。由此，该研究回答了“为什么细菌能激活‘抗瘤免疫’，同时逃避‘抗菌免疫’”这一长久困扰细菌治疗肿瘤领域的关键科学问题。
2024年，刘陈立与赵国屏在《自然综述：生物工程》上首次阐释了“定量合成生物学”的研究范式和学科内涵，而这项利用合成细菌发现定量规律的工作展示了定量合成生物学第二研究范式的特点与潜力。在“合成”细菌治疗肿瘤的过程中，涌现了“既要又要还要”的“非预期功能”，而这正是定量合成生物学发现细菌治疗肿瘤新原理的契机。一旦理解了原理，人们就能基于这些原理设计出更复杂的合成系统，进一步推动生命科学的进步。
刘陈立和肖意传为本文共同通讯作者。中国科学院深圳先进技术研究院前博后常志广、郭旋；中国科学院深圳先进技术研究院研究员李雪飞、博士后臧中盛；中国科学院上海营养与健康所毕业博士研究生王艳为论文的共同第一作者。
参考资料：
[1] Z.G. Chang et al., Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.02.002
来源：新浪财经