摘要：ASCO于2024年11月再次更新了IV期非小细胞肺癌（NSCLC）驱动基因阳性患者的动态指南（Living Guideline），于2025年2月27日发布在《临床肿瘤学杂志（JCO）》[1]。专家小组评估了3项新研究证据，重点更新了关于奥希替尼、埃万妥单抗
ASCO于2024年11月再次更新了IV期非小细胞肺癌（NSCLC）驱动基因阳性患者的动态指南（Living Guideline），于2025年2月27日发布在《临床肿瘤学杂志（JCO）》[1]。专家小组评估了3项新研究证据，重点更新了关于奥希替尼、埃万妥单抗、拉泽替尼以及特定化疗/免疫方案的应用建议。西北大学Jyoti D. Patel教授与俄亥俄州立大学Dwight H. Owen教授共同担任指南专家小组联席主席。本文介绍Dr. Jyoti D. Patel对此次更新内容的点评。
▲Dr.Jyoti D. Patel
▲Dr. Dwight H. Owen
本文要点：
ASCO更新了IV期NSCLC驱动基因阳性患者的动态指南。针对EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换的高危患者，一线治疗新增奥希替尼+铂类双药化疗或埃万妥单抗+拉泽替尼方案。对于奥希替尼或其他EGFR-TKI治疗后进展且无可靶向突变的患者，二线推荐含铂化疗（可联用埃万妥单抗），但不建议使用免疫治疗。"本次更新令人振奋，标志着该领域取得重大进展。此次更新展现了EGFR突变NSCLC患者从一线到后线治疗的格局演变。虽然联合疗法可能因毒性增加不适用于所有患者，但我们对哪些患者可能从前期联合治疗中获益有了更深入的认识。"Dr. Patel指出。
奥希替尼、埃万妥单抗和拉泽替尼
基于FLAURA2和MARIPOSA试验证据：对EGFR外显子19缺失或21 L858R置换的高危患者，一线可选用“奥希替尼+铂类双药化疗”或“埃万妥单抗+拉泽替尼”。
这些更新尤其适用于具有高风险特征的患者。FLAURA2试验亚组分析中，接受奥希替尼+化疗双药治疗的279名患者中有118名患有中枢神经系统（CNS）转移；在奥希替尼单药治疗组中，278名患者中有104名患有CNS转移[2]。奥希替尼+化疗相比奥希替尼单药可降低CNS转移患者的CNS进展/死亡（HR=0.58；95%CI 0.33-1.01），且降低幅度优于非CNS转移患者的数据（HR=0.67，95%CI: 0.43-1.04）
在MARIPOSA试验中，亚组分析针对的是可检测到循环肿瘤 DNA、TP53突变和转移到肝脏或脑部的患者，埃万妥单抗+拉泽替尼组280名和奥希替尼组288名患者有以上特征[3]。对于这类患者，埃万妥单抗+拉泽替尼组vs. 奥希替尼组的中位无进展生存（PFS）分别为20.3月 vs. 15.0个月（HR=0.72， 95% CI: 0.58-0.90，P=0.004）。"
“虽然联合方案毒性更高，但可为发生CNS转移或具有其他高风险特征的患者带来显著临床意义。"Dr. Patel指出。在没有这些高风险特征的患者中（一个较小的患者群体：40名患者接受埃万妥单抗+拉泽替尼，28名患者接受奥希替尼治疗），联合方案和单药方案无PFS差异。
“不幸的是，我们仍然不知道基因测序对结果的影响，但有一些证据表明埃万妥单抗在一线、二线和三线治疗中有效。“我们希望评估后续疗法疗效的试验将帮助我们更好地指导患者治疗。” Dr. Patel说。
二线治疗和依沃西单抗
ASCO动态指南还针对未出现T790M或其他可靶向突变、在奥希替尼或其他EGFR-TKI治疗后病情进展的患者进行了更新。对于此类患者，临床医生可以提供含铂化疗±埃万妥单抗；但对于EGFR-TKI治疗后疾病进展的患者，不建议使用抗PD-1/PD-L1药物（无论是否联合铂类化疗），因为多项试验表明，添加免疫治疗药物没有增益。
指南专家小组审查了III期HARMONi-A试验[4]（在中国55个中心开展，包括322例EGFR-TKI耐药的EGFR 突变阳性NSCLC患者）。PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗+化疗 vs 安慰剂+化疗使中位PFS从4.8月提升至7.06月（HR=0.46，PP=0.006）。
"在EGFR阳性NSCLC患者中，双特异性抗体的潜在价值仍需进一步验证，特别是考虑到既往研究显示与TKI治疗耐药后单用化疗相比，化疗联合PD-1抑制剂未能增效。"Dr. Owen表示。目前ASCO指南暂未纳入依沃西单抗。
ASCO指南也将持续关注2024年6月美国FDA批准的NTRK抑制剂瑞普替尼（repotrectinib）治疗携带NTRK基因融合实体瘤的后续证据；专家组将在同行评审的证据可用时考虑该药物。[5]
未来展望
Dr. Patel指出："随着针对VEGF和其他通路靶向药物的临床试验数据成熟，我们有望开发更精准的工具来筛选适合强化治疗的患者群体。这个领域正在快速发展，为驱动基因阳性NSCLC患者提供更多治疗选择。"
参考文献
1. Owen DH, Nofisat I, Ahluwalia A, et al. Therapy for stage IV non-small cell lung cancer with driver alterations: ASCO Living Guideline, version 2024.3. J Clin Oncol. Published February 27, 2025.
2. Jänne PA, Planchard D, Kobayashi K, et al. CNS efficacy of osimertinib with or without chemotherapy in epidermal growth factor receptor-mutated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2024;42(7):808-820.
3. Felip E, Cho BC, Gutiérrez V, et al. Amivantamab plus lazertinib versus osimertinib in first-line EGFR-mutant advanced non-small-cell lung cancer with biomarkers of high-risk disease: a secondary analysis from MARIPOSA. Ann Oncol. 2024;35(9):805-816.
4. Fang W, Zhao Y, Luo Y, et al. Ivonescimab plus chemotherapy in non-small cell lung cancer with EGFR variant: a randomized clinical trial. JAMA. 2024;332(7):561-570.
5. U.S. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to repotrectinib for adult and pediatric patients with NTRK gene fusion-positive solid tumors. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-repotrectinib-adult-and-pediatric-patients-ntrk-gene-fusion-positive. Updated June 13, 2024. Accessed January 24, 2025.
来源：肿瘤瞭望
