摘要：人类与癌症的抗争史，也是抗癌药物们的诞生史。如果说此前人们只能与癌症肉搏（切除），那么直到化疗药物的出现，才宣告人们终于有了一把堪用于对抗病魔的生化武器。

转自：新康界

ADC药物市场的火爆毋庸置疑。

近日，辉瑞宣布与康方生物/Summit达成合作，共同探索旗下ADC药物与康方生物原研双抗（依沃西单抗）在肿瘤领域的可能性。

作为全球首款ADC药物Mylotarg的拥有者，辉瑞一直走在ADC赛道的前沿，引领行业潮流。

如今，当开创赛道的ADC“创世神”辉瑞，携手单挑药王K药的“双抗新星”，这一合作对于ADC药物这条黄金赛道的下半场有何启示？

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创世

人类与癌症的抗争史，也是抗癌药物们的诞生史。如果说此前人们只能与癌症肉搏（切除），那么直到化疗药物的出现，才宣告人们终于有了一把堪用于对抗病魔的生化武器。

化疗药物杀伤性十足，但缺乏特异性，就像把一颗“手雷”直接扔到癌细胞与正常细胞附近。除了损害癌细胞外，还会损害健康组织。因此，往往“杀敌一千，自损八百”。

为了解决这一问题，科学家们通过连接子将化学毒素与导航系统（靶向靶标癌细胞的单克隆抗体）链接起来，将其变成具备靶向性的“魔法子弹”，即抗体-药物偶联物（ADC）。

这一基于“重联思路”的天才发明既可以解决化疗药物的特异性问题，又能充分利用那些具备特异定位性却不具备独立治疗潜力的历史沉淀靶点，具备极高的市场前景。

从ADC药物的发展史来看，虽然早在1913年，Paul Ehrlich就提出了“魔法子弹”的概念，并且在1958年，Mathe就已首次将抗鼠白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤偶联用于白血病的治疗。

但真正将其呈现为一条商业化赛道，得追溯到2000年。彼时辉瑞研发的全球首款ADC药物Mylotarg（吉妥单抗）获得FDA加速批准上市，用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+且不适合化疗的急性髓性白血病（AML）患者。（Mylotarg最初由惠氏研发，2009年辉瑞以总额680亿美元收购惠氏后，将其纳入囊中。）

尽管在上市后由于临床获益与安全性问题，最终辉瑞在2010年主动将其撤市，但十年间作为第一且唯一获批的ADC药物，已经为更多后来者提供了重要的参考经验。

至此，ADC药物这一黄金赛道的面纱被“创世神”辉瑞掀起了一角。

而随着2011年Seagen靶向CD30的Adcetris获批，则宣告ADC药物开始逐渐进入成长期。

这一时期开始逐渐涌现出一些十分优秀的ADC药物，如“曲妥珠双雄”，即2013年FDA获批的罗氏旗下的恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）及2019年FDA获批的第一三共旗下的德曲妥珠单抗（Enhertu）；如2020年获批的吉利德旗下全球首款TROP2 ADC药物Trodelvy（拓达维），这些药物目前均已成为十亿美元分子。

尽管不断获批的ADC药物开始吸引大家的目光，但真正将这一黄金赛道彻底引爆的质变点，还是来源于辉瑞的一次史诗级并购。

02

引爆

当“宇宙药厂”并购“ADC之王”，市场沸腾了。

2023年3月13日，辉瑞宣布将以430亿美元收购生物科技公司Seagen，以加强其癌症治疗项目。

这次并购让辉瑞获得了多款成熟的ADC药物，如维恩妥尤单抗（Padcev）、维布妥昔单抗（Adcetris），维替索妥尤单抗（Tivdak），而这三款ADC药物在2024年合计为辉瑞贡献近28亿美元。

对辉瑞来说，这场收购不仅极大的拓宽了其癌症药物管线，更让其成为了ADC领域的真正霸主。而对整个行业来说，本次收购更是真正引爆了一场属于ADC药物的盛世。

从市场规模来看，根据弗若斯特沙利文数据分析，全球ADC药物市场规模2023年已达104亿美元，且2023年到2030年期间仍将以30.3%的年复合增长率维持增长态势，预计2030年全球ADC药物市场规模将增长至662亿美元。

图片1：全球ADC药物市场规模预测

参考来源：1

从大额BD来看，据不完全统计，在辉瑞天价BD后，仅百亿美元规模的BD已经超4起。如‌2023年7月默沙东以总额超118亿美元获得科伦博泰旗下7款临床前/临床早期ADC药物的授权；2023年10月，默沙东以220亿美元的总价打包拿下了第一三共的HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款ADC药物权益；2023年10月，艾伯维宣布计划以101亿美元收购ADC先驱ImmunoGen；2023年12月百利天恒以总额84亿美元与百时美施贵宝达成一项关于EGFR×HER3双抗ADC产品BL-B01D1的合作协议。

从全球近三年各项技术的BD交易情况来看，ADC药物的交易单价无论在全球还是国内均排名第一，全球ADC药物的交易总额排名第二达3282亿美元，国内ADC药物交易总额排名第一达546亿美元。

图片2：2022-2024年全球医药交易各技术类别金额

参考来源：2

从获批药物营收情况来看，目前全球共17款ADC药物获批，销售额排名前五的药物分别为Enhertu、‌Kadcyla、‌Adcetris、‌Padcev、Trodelvy，2024年合计销售额超百亿美元，平均增速高达约29%。

图片3：排名前五ADC销售额

参考来源：3

从研发情况来看，截至2024年9月30日，全球ADC在研临床试验登记项目数量超过800项，主要适应症领域为肿瘤领域，开展临床最多的瘤种分别为乳腺癌、肺癌和胃癌占比超50%，此外，约15.8%左右的临床管线布局血液瘤的研究。

图片4：全球ADC药物研发情况

参考来源：1

以ADC药物的CXO细分领域龙头药明合联的角度来看，2024年药明合联预计实现收入39.9亿元、同比增长超过85%；实现纯利10.2亿元、同比增长超过260%；实现经调整纯利11.1亿元、同比增长超过170%。

图片4：药明合联营收情况

参考来源：3

综上，ADC药物这一黄金赛道的火爆已经昭然于世。同时也引出了一个疑问，在大热之下，存量靶点被发掘殆尽之后，下半场的关键点在哪里。

03

黄金盛世的下半场

作为ADC创世神的辉瑞其实早已用实际案例给出了答案。

2023年12月15日，辉瑞宣布FDA已于2023年12月15日批准旗下ADC药物PADCEV与KEYTRUDA(PD-1抑制剂)联合用药用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)成人患者。

这是首款获批治疗该适应症的“PD-1+ADC”的联合疗法，而这一获批也拉开了ADC药物这一黄金赛道下半场的帷幕。

一如ADC设计的初心，“重联”激活可能性。在深挖ADC药物本体的基础上，将ADC药物与各种其他作用/设计机制的药物进行联用从而将研发与市场可能性进行指数级的倍增。

从作用机制的角度来看，大量文献与试验证明了ADC联用其他药物的有效性，主要协同机制简述如下：

• ADC联合化疗：化疗和ADC通过靶向不同的细胞周期阶段或调节肿瘤细胞表面抗原表达协同作用。

• ADC联合内分泌治疗：通过阻断激素合成或干扰激素对肿瘤生长的刺激，ADC和内分泌治疗共同抑制肿瘤细胞存活和增殖。

• ADC联合放疗：放疗调节肿瘤细胞表面抗原表达，ADC增加肿瘤细胞的辐射敏感性。

• ADC联合分子靶向治疗：通过靶向肿瘤血管改善药物递送，调节抗原表达，克服肿瘤异质性和耐药性，或利用合成致死机制，增强ADC的治疗效果。

• ADC联合免疫疗法：通过Fc介导的效应功能、免疫原性细胞死亡（ICD）、增强T细胞浸润和免疫记忆等机制，ADC与免疫疗法联合能够增强免疫反应，提升治疗效果。

从商业化的角度来看，ADC联用疗法充满无限的想象空间，关键思路是“旧药再造”与“联用超车”。

毫无疑问，专利悬崖是每款大药的梦魇，不管曾经如何辉煌，当专利到期之后销售额都会一泻千里。比如罗氏的“三驾马车”，在专利到期后销售额指数级下跌，距离巅峰销售额跌幅超过85%。

而通过旗下到期或者即将到期的药物与ADC药物联合，即为“旧药再造”。

此前早有罗氏的“旧药再造”成功案例在前，为了激活专利到期老药曲妥珠单抗，罗氏设计了Phesgo（曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联合给药）并于2020年6月获得美国FDA批准上市。Phesgo上市后快速放量突破十亿大关，2024年销售额超17亿瑞士法郎（约18.9亿美元），大增62%。

这也是为什么默沙东在2028年K药到期之前，会先以超百亿BD引进科伦博泰ADC管线，再以220亿美元的总价打包拿下第一三共的多款ADC药物权益的主要原因。本质上也是为了以K药为基石联用ADC药物，既能对抗专利悬崖又能形成新的护城河。

而对于某些旗下药物单独战力不够强横的药企而言，“联用超车”则是一个很好的思路。

比如对于辉瑞而言，其拥有数量众多的ADC管线，但自己旗下本身在肿瘤免疫疗法领域竞争力不足，为了拓宽自身在免疫疗法领域的实力，本次选择与单药击败药王K药的依沃西单抗联用，本质上也是一种借势的行为。通过联用形成合力，挑战某些领域的霸主，将是未来的趋势。

基于上述优势，已有大量的ADC联合疗法研究正在进行之中，仅以PADCEV与KEYTRUDA(PD-1抑制剂)联合用药获批的尿路上皮癌为例，目前就已有超29项处于二期以上的ADC联用疗法正在进行中。

同时，以辉瑞为首的MNC们也在加快ADC联用的步伐。除了引言处提到了辉瑞与康方/summit的合作之外。比如2024年12月5日，据CDE官网最新公示显示，由阿斯利康申报的探索Enhertu+rilvegostomig联合疗法一线治疗HER2阳性胆道癌获得临床试验默示许可；2025年1月8日,中国国家药品监督管理局(NMPA)官网最新公示,ADC药物维恩妥尤单抗(enfortumab vedotin)和帕博利珠单抗联合用药的上市申请已获得批准，用于一线治疗既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成年患者；2025年2月12日美国FDA宣布，批准辉瑞（Pfizer）公司旗下Seagen开发的抗体偶联药物Adcetris与来那度胺和rituximab联用，治疗经过两线或以上全身治疗且不适合接受自体造血干细胞移植或CAR-T细胞治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。

综上，大量资源正在倾注这一赛道，且ADC药物黄金盛世的下半场将是联用疗法的狂欢。

而在这一赛道未来的竞争中，谁能尽快构建自己的ADC药物联用体系，谁就将引领这一场革命性的变革。下半场的剧本，尚未写完，未来的主角值得期待。

参考文献：

1.沙利文-偶联药物行业现状与发展趋势蓝皮书

2.2024 年全球医药交易发生重大变化，insight数据库

3.各企业官网及招股书、招商证券

4.Wei, Q., Li, P., Yang, T. et al. The promise and challenges of combination therapies with antibody-drug conjugates in solid tumors. J Hematol Oncol 17, 1 (2024). https://doi.org/10.1186/s13045-023-01509-2

5.Xiangyun You, Chunming Zhu, Puguang Yu, Xia Wang, Yibing Wang, Jiahe Wang, Junfeng Yu, Kefeng Wang,Emerging strategy for the treatment of urothelial carcinoma: Advances in antibody-drug conjugates combination therapy,Biomedicine & Pharmacotherapy,Volume 171,2024,116152,ISSN 0753-3322,https://doi.org/10.1016/j.biopha.2024.116152.

来源：新浪财经