摘要：研究设计：这是一项回顾性瑞典人群队列研究。我们的研究人群包括 1998 年至 2019 年期间共 2,228,280 名单胎活产和死产。通过瑞典全国登记处的个人记录链接获得了有关母体特征和后代神经发育障碍的数据。使用国家医学出生登记处识别绒毛膜羊膜炎。住院和门

绒毛膜羊膜炎与后代长期神经发育障碍的风险：一项基于人群的队列研究

背景： 有证据表明，宫内接触绒毛膜羊膜炎可能会增加后代患神经发育障碍的风险。然而，关于这一主题的研究结果并不一致。

目的： 探讨绒毛膜羊膜炎与后代神经发育障碍的关联。

研究设计： 这是一项回顾性瑞典人群队列研究。我们的研究人群包括 1998 年至 2019 年期间共 2,228,280 名单胎活产和死产。通过瑞典全国登记处的个人记录链接获得了有关母体特征和后代神经发育障碍的数据。使用国家医学出生登记处识别绒毛膜羊膜炎。住院和门诊诊断为脑瘫、自闭症、注意力缺陷多动障碍、癫痫和智力障碍。使用多变量 Cox 比例风险回归估计绒毛膜羊膜炎与每种神经发育障碍之间的关联，并调整了风险比和 95% 置信区间。对绒毛膜羊膜炎与早产（

结果： 共有 5770 名（0.26%）后代在妊娠期间接触过绒毛膜羊膜炎。在研究的随访期间，有 4752 例（0.21%）患脑瘫，17897 例（0.80%）患癫痫，50570 例（2.27%）患自闭症，114087 例（5.12%）患注意力缺陷多动障碍，14574 例（0.65%）患智力障碍。调整潜在混杂因素后，绒毛膜羊膜炎暴露会增加脑瘫（调整后风险比为 7.43；95% 置信区间为 5.90-9.37）、自闭症（调整后风险比为 1.43；95% 置信区间为 1.21-1.68）、注意力缺陷多动障碍（调整后风险比为 1.17；95% 置信区间为 1.03-1.33）和智力障碍（调整后风险比为 1.99；95% 置信区间为 1.53-2.58）的风险比，而绒毛膜羊膜炎与后代癫痫发生率较高无显著相关性。中介分析显示，这些关联主要通过早产来解释；然而，足月婴儿的风险也增加。

结论： 绒毛膜羊膜炎会增加神经发育障碍的风险，尤其是脑瘫、自闭症、注意力缺陷多动障碍和智力障碍。这些关联主要通过早产介导。及时发现和采取适当的干预措施治疗妊娠期间感染的努力将对减轻儿童神经系统并发症的负担产生持续的益处。

为什么要进行这项研究？

有证据表明，宫内接触绒毛膜羊膜炎可能会增加后代神经发育结果的风险。然而，关于这一主题的研究结果并不一致。本研究旨在研究绒毛膜羊膜炎与后代长期神经发育障碍之间的关联。

主要发现

绒毛膜羊膜炎会增加神经发育障碍的风险，尤其是脑瘫、自闭症、注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和智力障碍。

这些关联主要由早产引起；然而，足月婴儿的风险也增加了。

这对已知内容有何补充？

绒毛膜羊膜炎与后代脑瘫风险比增加 7.43、自闭症风险比增加 1.43、注意力缺陷多动障碍风险比增加 1.17 和智力障碍风险比增加 1.99（与未患绒毛膜羊膜炎的后代相比），即使调整了几个潜在混杂因素后也是如此。早产占绒毛膜羊膜炎相关神经发育障碍风险的很大一部分。

介绍

神经发育障碍是全球范围内一个重要的公共卫生问题，占全球疾病负担的很大一部分。在过去的几十年里，神经发育障碍的患病率有所上升，被诊断为神经发育障碍的人数也有所增加。许多风险因素可能在胎儿期和婴儿期发挥作用，这是大脑发育最早和最敏感的阶段。

有证据表明，孕期感染，特别是绒毛膜羊膜炎，可能会对敏感的胎儿大脑产生负面影响，导致脑损伤、不良的神经发育结果，并增加终生患特定精神疾病的风险。临床绒毛膜羊膜炎是全球产房中最常见的感染相关并发症，据估计在美国所有妊娠中的患病率为 1% 至 6%，而 10% 的早产患者可能出现羊膜内感染。临床绒毛膜羊膜炎被描述为一种综合征而非单一的疾病，与已证实的羊膜内感染、无菌性羊膜内炎症或无羊膜内炎症的母体全身炎症过程的征象有关。诊断标准包括发热，并伴有以下 2种或以上症状：孕妇或胎儿心动过速、孕妇白细胞增多、子宫压痛、羊水呈脓性或恶臭。

已证明绒毛膜羊膜炎与新生儿的长期结局有关，例如脑瘫。然而，关于绒毛膜羊膜炎与后代其他长期神经系统疾病风险之间关联的流行病学证据有限。因此，在这项瑞典全国范围内针对 200 多万单胎出生的人群的队列研究中，我们旨在调查绒毛膜羊膜炎与后代长期神经发育障碍风险之间的关联，特别是脑瘫、自闭症、注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、癫痫和智力障碍。我们还研究了早产在多大程度上介导绒毛膜羊膜炎对后代神经发育障碍的影响。我们假设，接触绒毛膜羊膜炎与后代长期神经发育障碍的风险增加有关。

评论

主要发现

在这项全国性队列研究中，绒毛膜羊膜炎增加了患脑瘫、自闭症、多动症和智力障碍的风险。因果中介分析表明，这种影响主要是通过早产介导的。受控的直接影响表明，绒毛膜羊膜炎大大增加了神经系统并发症的风险，即使是足月分娩也是如此。这些发现强调了感染介导的途径与神经系统并发症有关，以及影响这些风险的复杂关联。

在已知背景下的结果

与我们的研究结果一致，先前的研究发现，暴露于绒毛膜羊膜炎的后代患神经系统疾病（特别是脑瘫）的风险增加。此外，有报道称，暴露于母体感染或绒毛膜羊膜炎的儿童患其他不良神经发育结局的风险增加，如自闭症、癫痫、注意力缺陷多动障碍、认知障碍、言语迟缓和听力丧失，这表明，宫内暴露于炎症可能会改变大脑的发育和功能。相反，一些研究得出结论，绒毛膜羊膜炎对短期神经发育结局并不构成独立风险。然而，由于缺乏统一的、完善的绒毛膜羊膜炎临床诊断算法，我们无法将我们的结果与先前研究的结果直接进行比较。因此，临床绒毛膜羊膜炎的诊断和定义存在很大差异。临床绒毛膜羊膜炎经常与组织学证实的绒毛膜羊膜炎互换使用，临床医生和研究人员对此没有加以区分，这进一步增加了个体研究之间的比较复杂度。

临床和研究意义

我们的结果表明，绒毛膜羊膜炎与神经发育障碍之间的关联主要通过相关的新生儿疾病介导，包括早产、呼吸窘迫综合征和新生儿感染。然而，大约 30% 的总效应是通过其他未被发现的途径解释的，我们还观察到足月婴儿患脑瘫、自闭症和智力障碍的风险增加。总体而言，早产儿患重大短期和长期神经发育障碍的风险更大。这些风险随着出生时胎龄的降低而增加，而绒毛膜羊膜炎的炎症环境随着胎龄的增加而降低。一些研究之前已经表明早产与神经发育障碍之间存在关联，包括自闭症、多动症、脑瘫和认知障碍。我们的结果进一步证明，由绒毛膜羊膜炎等感染引发的早产会增加神经发育不良的风险。绒毛膜羊膜炎还与严重的新生儿发病率有关，例如新生儿脓毒症、脑室内出血和呼吸综合征，这使幸存的新生儿面临更高的长期神经系统不良风险。

绒毛膜羊膜炎与神经发育结局之间的潜在机制可能涉及母亲和胎儿感染和炎症过程的激活和上调。这种激活导致蜕膜和胎膜释放细胞因子和趋化因子，如白细胞介素 ，它们刺激前列腺素和金属蛋白酶的合成，从而导致宫颈成熟、胎膜破裂以及自然分娩或引产。此外，绒毛膜羊膜炎可诱发胎儿炎症反应综合征，导致炎症产物和活性氧的释放，直接损害敏感的胎儿脑细胞（主要是白质），导致脑瘫和其他神经发育障碍。

优势和局限性

我们的研究有几个优势。首先，基于人群的研究设计以及前瞻性和独立收集的高质量登记数据最大限度地减少了研究中出现信息偏差的可能性。其次，我们调整了一些重要的母体混杂因素，包括母亲的BMI、妊娠期吸烟和母亲的精神病史。我们使用瑞典版的 ICD- 10诊断代码来确定后代的绒毛膜羊膜炎和不良后果。虽然这些特定代码尚未经过外部验证，但先前的研究表明，在瑞典国家住院登记处，诊断代码的阳性预测值在 85% 到 95% 之间。在瑞典，绒毛膜羊膜炎的诊断通常由产科医生做出，这增加了诊断的临床准确性和通过 ICD 代码确定的准确性。最后，我们量化了绒毛膜羊膜炎对综合结果（包括死亡和神经发育状况）的影响，从而解决了死亡的竞争风险。

尽管如此，我们的研究可能存在一些局限性。我们的结果确定是基于住院和门诊临床数据和药品登记数据。因此，我们可能只包括了寻求临床帮助的病情最严重患者，而没有包括病情较轻的患者。然而，这种对结果的错误分类是没有差异的，因此可能导致低估真正的关联。此外，虽然绒毛膜羊膜炎的诊断是基于特定的临床标准，但不同患者的临床表现不同，这可能导致临床医生之间的诊断不同。在我们的研究中，绒毛膜羊膜炎的发病率为 0.26%，低于之前报道的发病率。这种差异可能意味着我们的队列中只包括了病情最严重的绒毛膜羊膜炎病例，而没有发现临床无症状或亚临床病例。对绒毛膜羊膜炎的潜在低估也可能导致低估真实影响。此外，早产或患病的新生儿可能会促使临床医生比那些看似健康的婴儿的母亲更积极地检查其母亲是否有潜在感染，这使得这些新生儿更有可能被诊断为绒毛膜羊膜炎。然而，在我们的数据中，所有婴儿的绒毛膜羊膜炎记录都与母亲的诊断相吻合，因此限制了偏差。此外，在我们的中介分析中，我们假设早产、早产-新生儿感染和早产-感染-RDS 之间的因果途径不是连续的。未来的研究可以考虑通过中介分析探索这些途径，使用按顺序排列的因果介质。最后，我们不能排除未测量或未知因素的残留混杂因素可能导致观察到的关联。

结论

这项研究揭示了绒毛膜羊膜炎与神经发育障碍之间的显著关联。早产是导致这一风险的主要因素，但足月婴儿的风险也较高。及时发现并采取适当的干预措施治疗妊娠期感染，将在减轻儿童神经系统并发症负担方面产生持续效益。

Chorioamnionitis and risk of long-term neurodevelopmental disorders in offspring: a population-based cohort study - PubMed

来源：可靠儒雅小学生