Nature | PELO基因有望成为9p21.3缺失和MSI-H癌症的治疗靶点

摘要：癌症基因组的不稳定性是癌症发生和发展的关键驱动因素之一，这种不稳定性常常导致特定基因的缺失或突变，例如包含多个重要的抑癌基因（如CDKN2A和CDKN2B）的染色体9p21.3区域的缺失常见于胶质母细胞瘤、膀胱尿路上皮癌、胰腺导管腺癌和食管腺癌等癌症中，与不良

撰文 | Qi

癌症基因组的不稳定性是癌症发生和发展的关键驱动因素之一，这种不稳定性常常导致特定基因的缺失或突变，例如包含多个重要的抑癌基因（如CDKN2A和CDKN2B）的染色体9p21.3区域的缺失常见于胶质母细胞瘤、膀胱尿路上皮癌、胰腺导管腺癌和食管腺癌等癌症中，与不良预后密切相关【1, 2】。高度微卫星不稳定性（MSI-H）是另一种常见的癌症特征，通常伴随着DNA错配修复系统的缺陷。尽管PRMT5抑制剂等针对9p21.3缺失癌症的治疗策略已经进入临床试验，但9p21.3缺失癌症的高发率和免疫检查点抑制剂耐药性仍然是一个亟待解决的难题。

近日，来自Broad研究所的Francisca Vazquez团队在Nature杂志上发表了文章SKI complex loss renders 9p21.3-deleted or MSI-H cancers dependent on PELO，他们通过分析大规模CRISPR基因敲除筛选数据，发现了一个新的合成致死靶点——PELO，在9p21.3缺失癌症中，PELO的依赖性源于FOCAD基因的双等位缺失，而MSI-H癌症中，PELO的依赖性则与TTC37基因的突变相关，而FOCAD和TTC37对于SKI复合物（SKIc）的组装和功能必不可少，当其功能受损时，PELO的缺失会引发未折叠蛋白反应（UPR），导致癌细胞死亡。这一发现为9p21.3缺失和MSI-H癌症的治疗提供了新的方向，PELO抑制剂有望成为这类癌症的潜在治疗药物。

该团队利用癌症依赖性图谱（DepMap）中的CRISPR基因敲除数据，分析了9p21.3缺失癌症和MSI-H癌症的基因依赖性。首先，通过计算9p21.3区域的相对拷贝数发现PELO基因在9p21.3缺失的癌细胞中表现出显著的依赖性，且依赖性随着9p21.3缺失程度的增加而增强。随后，他们使用DOX诱导的CRISPRi系统抑制MIA PaCa-2细胞（一种9p21.3缺失但具有微卫星稳定性的人胰腺癌细胞）中的PELO，将该工程化细胞皮下移植到裸鼠体内后，随机分配接受标准饮食或含DOX的饮食，其中，接受DOX治疗的小鼠体内肿瘤消退，表明这些肿瘤对PELO消耗的敏感性。基于上述结果，该团队分析了9p21.3缺失细胞系中与PELO依赖性相关的DepMap，发现mRNA监视基因FOCAD的敲除引起9p21.3缺失细胞最显著的受损，且只有在FOCAD敲除的情况下，癌细胞的活力维持才需要PELO，若在MIA PaCa-2细胞中过表达FOCAD，则能恢复细胞活力，强调FOCAD的缺失对于PELO依赖性是必要和充分的。

除了9p21.3缺失，他们还发现MSI-H癌症也对PELO表现出强烈的依赖性，尤其是TTC37基因的突变与PELO依赖性密切相关。简而言之，该团队在三种MSI-H结直肠癌细胞系（均包含DOX诱导的PELO敲低系统）HCT116、KM12和DLD1中外源表达TTC37或Luc cDNA，发现外源性表达TTC37而非Luc可以恢复所有三种MSI-H细胞系的活力，使其免于PELO抑制引起的死亡。

有趣的是，TTC37是SKI复合物（SKIc，负责从停滞的核糖体中提取mRNA）的关键组成部分，且研究表明FOCAD与SKIc发生物理相互作用并使其稳定【3】。如果SKIc的功能缺失是导致PELO依赖性增加的原因，那么该复合体的另一个关键组分SKIV2L的缺失理应也会导致PELO依赖性增加。与预期一致，与SKIV2L完整的癌细胞相比，DOX介导的PELO敲低显著损害SKIV2L敲除的细胞活力。就机制而言，他们发现SKIc受损且PELO敲除的癌细胞中未折叠蛋白反应（UPR）相关基因表达上调，若恢复SKIc功能（如外源表达FOCAD）则能降低UPR标记物C/EBP同源蛋白（CHOP）水平。

综上，这项研究通过大规模CRISPR筛选和体内外实验揭示了PELO基因在9p21.3缺失和MSI-H癌症中的关键作用，PELO抑制剂有望成为这类癌症的潜在治疗药物。

制版人：十一

参考文献

1. Campbell, J. D. et al. Distinct patterns of somatic genome alterations in lung adenocarcinomas and squamous cell carcinomas.Nat. Genet.48, 607–616 (2016). 11.

2. Sandhu, V. et al. The genomic landscape of pancreatic and periampullary adenocarcinoma.Cancer Res.76, 5092–5102 (2016).

3. Tuck, A. C. et al. Mammalian RNA decay pathways are highly specialized and widely linked to translation.Mol. Cell77, 1222–1236.e13 (2020).

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