摘要：近日，北京大学心血管研究所冼勋德课题组报道线虫Fat-1基因通过促进PPARα的核定位可以有效地治疗高脂血症、代谢障碍相关脂肪性肝病和动脉粥样硬化。相关成果以“Fat-1 ameliorates MAFLD and atherosclerosis throug

近日，北京大学心血管研究所冼勋德课题组报道线虫Fat-1基因通过促进PPARα的核定位可以有效地治疗高脂血症、代谢障碍相关脂肪性肝病和动脉粥样硬化。相关成果以“Fat-1 ameliorates MAFLD and atherosclerosis through promoting the nuclear localization of PPARα in hamsters”为题发表在Research上。

1 研究背景

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）已然跃升为我国慢性肝病之首。据2023年流行病学调查数据，在普通成人中，MAFLD患病率高达44.39%。MAFLD与代谢综合征、2型糖尿病以及动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）的高发紧密相连。以ASCVD为代表的心血管疾病，不仅是全球健康的头号杀手，在我国城乡居民死因顺位中亦位列榜首。高脂血症作为MAFLD与ASCVD共同的风险因子，与心血管事件的发生休戚相关，然而当下我国降脂治疗率仍不理想，在ASCVD超高危患者中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）长期达标率仅30.1%，亟待开发新型高效的降脂药物。

Omega-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFAs）是人类必需的脂肪酸，只能从膳食中获取，具有调节血脂、抗炎等诸多作用。补充n-3 PUFAs是一种常用的降脂策略，然而外源性补充n-3PUFAs治疗代谢性心血管疾病的效果仍存在争议，且存在多不饱和脂肪酸易氧化等诸多局限性。因此，如何内源性升高n-3 PUFAs成为研究热点。来自于线虫的Fat-1基因，能编码n-3去饱和酶，将n-6 PUFAs转换为n-3 PUFAs，内源性升高n-3 PUFAs。然而这种酶在高等哺乳动物体内不存在，目前仅能通过转基因手段将Fat-1导入到动物体内，尽管大部分的研究表明Fat-1转基因能减轻代谢相关疾病的严重程度，但仍有报道表明Fat-1转基因后血脂不降反增，脂肪肝并未得到缓解等不良的结果，因此需要更多的研究证明Fat-1对代谢性疾病的作用及机制。

2 研究进展

本研究中，研究人员首先构建了表达Fat-1的AAV9载体，给WT仓鼠颈静脉注射AAV9-Fat-1及对照空载病毒AAV9-Null，构建有效表达Fat-1的仓鼠模型，并喂食28周的标准饲料（CD）或喂食4周CD后进行24周高脂肪饮食（HFD）诱导MAFLD模型，探究在生理或者高脂状态下Fat-1对血脂的影响。Fat-1治疗能够降低CD和HFD条件下WT仓鼠的血浆甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和游离脂肪酸（NEFA）的水平，升高高密度脂蛋白的水平（HDL-C），同时还能优化载脂蛋白的含量和脂蛋白谱的分布（图1）。

AAV9-Fat-1能有效地改善MAFLD中肝损伤、肝脏脂质蓄积、炎症和纤维化等症状，升高肝脏中以DHA为主的n-3 PUFAs及其衍生的生物活性脂质HDHA、EDP的含量（图2）。Fat-1通过增加肝细胞中PPARα的核定位，激活PPARα信号通路，增强脂肪酸氧化，抑制Srebp1c介导的从头脂质合成和p38 MAPK/cPLA2介导的炎症通路来发挥保护作用（图3）。之后，研究人员在HepG2细胞中验证Fat-1通过促进PPARα入核来增加其核定位从而减轻脂质蓄积（图4）。此外，在WT仓鼠中用GW6471抑制了PPARα后，Fat-1的保护作用消失，进一步证明了Fat-1依赖于PPARα发挥保护作用（图5）。

为探究Fat-1对自发性高脂血症的作用，研究人员在LDLR-/-仓鼠中表达AAV9-Fat-1，然后给予CD饮食28周，发现Fat-1依然能够改善LDLR-/-仓鼠的血脂谱，且升高了血浆中多不饱和脂肪酸的水平（图6）。在CD饮食下，LDLR-/-仓鼠的肝脏并未出现明显病变，表达Fat-1后维持了其肝脏稳态，但升高了以EPA为主的n-3 PUFAs（图7）。

图6 Fat-1改善LDLR-/-仓鼠自发性高脂血症

AAV9-Fat-1治疗减轻了HFD条件下WT仓鼠和CD条件下LDLR-/-仓鼠的动脉粥样硬化斑块面积，以及斑块中的脂质蓄积和炎症（图8）。

3 未来展望

4 作者简介

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来源：科技导报