摘要：动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球致残、致死的主要病因之一，给医疗保健系统带来了巨大的经济负担。然而，尽管进行了一系列的一级或二级预防策略，但患者的残余心血管风险持续存在。脂蛋白(a)［Lp(a)］被证实为ASCVD的独立危险因素，其血浆浓度与心血管

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球致残、致死的主要病因之一，给医疗保健系统带来了巨大的经济负担。然而，尽管进行了一系列的一级或二级预防策略，但患者的残余心血管风险持续存在。脂蛋白(a)［Lp(a)］被证实为ASCVD的独立危险因素，其血浆浓度与心血管事件呈因果关联。尽管Lp(a)的临床价值已被证实，但检测普及率低且缺乏特异性靶向药物，限制了风险分层与干预。目前新型Lp(a)抑制剂（如RNA靶向疗法）虽展现了显著的降Lp(a)效能及安全性，但心血管硬终点改善证据仍不充分。本综述系统解析Lp(a)病理机制与临床关联，评估新兴疗法在心血管一级/二级预防中的转化潜力，并探讨现行管理策略对高Lp(a)人群的优化方向。

Lp(a)的结构与血浆水平

01 结构特点

Lp(a)是由LPA基因编码的低密度脂蛋白（LDL)变体，包含apoB100与apoA共价连接。其结构外层由高度糖基化的apoA构成，含KIV和KV结构域，其中KIV2亚型重复数（1至>40）决定异构体大小。小异构体（KIV2重复10-22）因单位时间摩尔量更高，与心血管风险增加相关。

02 水平变异与决定因素

Lp(a)浓度个体差异显著，通常在0.2-750nmol/L（或0.1-300mg/dL）之间，约90%由遗传决定，成人水平一般在5岁左右达到。受性别（女性水平较高，约5%-10%）、种族（黑人及南亚人水平最高）及慢性病影响。尽管尚无共识，但目前普遍认为Lp(a)水平超过30mg/dL与心血管风险增加相关，建议将100至125nmol/L（或50mg/dL）视为升高的阈值。全球约20%~30%的人口存在Lp(a)水平的升高，尽管不同种族在Lp(a)浓度上存在差异，但其与心血管风险的关联性相似，因此在风险评估中未根据种族背景采用不同的截断值。

Lp(a)与心血管疾病

Lp(a)在心血管疾病中的角色逐渐受到重视，尽管目前其病理生理机制尚未完全明确，但已有多项研究表明Lp(a)与冠状动脉和外周动脉疾病、心力衰竭、主动脉瓣狭窄及缺血性卒中之间存在因果关系。大规模的前瞻性研究和孟德尔随机化分析显示，Lp(a)水平与致命或非致命血管事件（如冠心病和卒中）密切相关。此外，Lp(a)可促进主动脉瓣钙化和狭窄，这或与LPA基因多态性有关。

Lp(a)通过促进动脉粥样硬化、炎症反应及血栓形成，显著增加心血管疾病风险。其致动脉粥样化效力为LDL的5-6倍，易沉积于血管内皮，促进泡沫细胞形成及斑块破裂。此外，Lp(a)水平在某些炎症性疾病中显著升高，进一步加剧了心血管风险。

LP(a)测量与报告

Lp(a)检测因异构体异质性（KIV2重复数差异）及抗体交叉反应面临标准化难题。推荐以nmol/L报告以减少分子量偏差，但多数实验室仍用mg/dL。此外，许多用于评估LDL的工具同时测量中密度脂蛋白和Lp(a)，这可能影响心血管风险的估计和血脂降低治疗的风险分层。尽管针对Lp(a)胆固醇含量的特定测试已开发，但缺乏可靠性和广泛采用。最近，一种基于磁性颗粒分离Lp(a)的新测试方法显示出临床应用的潜力。

降低Lp(a)策略的临床发展

目前已有多种药物通过不同机制降低血浆Lp(a)水平，包括针对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）开发的药物及新型靶向Lp(a)的药物。其中，针对PCSK9的单克隆抗体和小干扰RNA（siRNA）等药物展现出显著降低Lp(a)的潜力，且部分已进入III期临床试验。新药开发进展迅速，多个早期候选药物预计将进入临床试验阶段。

批准的降低LDL-C水平的药物

01 单克隆抗体

PCSK9单克隆抗体（如托莱西单抗和阿利西尤单抗）可通过阻断PCSK9与肝LDL受体相互作用，上调LDL清除率，间接降低Lp(a)水平约15%-30%。临床试验事后分析显示，基线Lp(a)较高的患者降幅更显著，且与心血管风险降低相关（如FOURIER研究中托莱西单抗使Lp(a)降低26.9%，冠状动脉事件风险比0.77）。瑞卡西单抗（II期）进一步验证了PCSK9抑制策略的潜力，Lp(a)降幅达8%-48%，但数据尚限于事后分析。

02 siRNA

通过ORION系列试验结果显示，靶向PCSK9的siRNA药物英克司兰通过降解mRNA抑制蛋白合成，可持久降低Lp(a)约13.5%-21.9%。其优势在于长效给药（每年两次），且效果持续4年以上（如ORION-3中降幅6.3%-14.3%）。该类药物机制明确，但现有数据主要来自次要终点分析，需进一步验证其对Lp(a)的特异性作用。

03 小分子药物

口服小分子药物obicetrapib可通过抑制胆固醇酯转移蛋白（CETP），显著降低Lp(a)约40%-50%，效果优于现有LDL-C靶向药物。其可通过干扰脂蛋白间胆固醇酯转移，同时降低LDL-C约50%，目前处于后期临床开发阶段。该类药物因代谢稳定性和口服生物利用度优势，成为Lp(a)靶向治疗的重要方向。

专门针对Lp(a)的药物

01 反义寡核苷酸（ASOs）

Pelacarsen（TQJ230）作为第二代ASO，通过靶向LPA基因的mRNA并激活核糖核酸酶-H介导的降解，抑制载脂蛋白（a）[apo(a)]蛋白合成，显著降低Lp(a)水平。II期临床研究数据显示，两种皮下给药方案（每4周60mg或每周20mg）分别使Lp(a)中位水平降低72%和80%，药物总体耐受性良好，最常见治疗相关不良事件为注射部位反应。目前开展的III期HORIZON试验为首项评估Lp(a)靶向治疗心血管获益的多中心随机对照研究，纳入8,323例确诊心血管疾病患者，采用每月80mg pelacarsen的强化给药方案，主要终点为心血管复合结局的改善，试验预计于2025年5月完成，旨在验证Lp(a)水平降低与心血管风险降低的因果关系。

02 小干扰RNA

1）Olpasiran

在OCEAN(a)-DOSE II期试验中，olpasiran每12周225mg剂量使Lp(a)降低101.1%，同时轻度减少LDL和apoB水平。其III期OCEAN(a)-Outcomes试验招募7300例ASCVD且Lp(a)≥200 nmol/L患者，计划于2026年12月完成，旨在评估心血管事件预防效果。该试验未充分覆盖非裔及西班牙裔人群，且长期安全性仍需观察。

2）Lepodisiran

Lepodisiran在健康人群中显示剂量依赖性Lp(a)降低，耐受性良好。正在进行的II期试验针对Lp(a)≥175nmol/L患者研究其安全性和有效性，III期ACCLAIM-Lp(a)试验于2024年启动，计划纳入12500例ASCVD高风险或确诊患者，预计2029年3月公布结果，首次探索Lp(a)降低在初级预防中的作用。

3）Zerlasiran

Zerlasiran在早期研究中显示剂量依赖性Lp(a)降低，II期试验SLN360-002纳入160例ASCVD高风险患者，旨在评估240天内Lp(a)、LDL及apoB变化，我们拭目以待。

03 小分子药物

Muvalaplin（LY3473329）作为口服小分子，通过阻断apo(a)与apoB的非共价结合抑制Lp(a)形成，在健康人中实现适度剂量依赖性Lp(a)降低（具体幅度未明确），耐受性良好。其优势在于口服给药提高了药物依从性，但需进一步研究验证其对高Lp(a)人群及ASCVD患者的临床效益。

04 成簇的规律性间隔的短回文重复序列（CRISPR）/CRISPR关联蛋白9（Cas9）

CRISPR/Cas9是一种用于体内基因组编辑的技术，其核心机制是通过将外源DNA整合到宿主的CRISPR基因座中，从而转录出相应的RNA及Cas9蛋白，后者能够切割特定的目标基因。目前的研究已在小鼠和兔类中验证了利用CRISPR/Cas9技术成功敲除Lp(a)基因的可行性，但截至本综述发表时，尚未在人体中开展相关的临床试验。

指南和共识声明

既往针对Lp(a)检测和评估的建议有限，随着循证证据的积累，近年来才依据相关证据逐渐形成了Lp(a)相关指南共识：

➤2010年，欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）声明，将50mg/dl的Lp(a)水平作为评估10年ASCVD风险的增强因素，该阈值随后得到欧美相关学会或组织确认。

➤2018年，AHA/ACC胆固醇管理指南建议，有早发ASCVD家族史或无明显传统危险因素的ASCVD患者筛查Lp(a)。

➤2019年，美国国家脂质协会（NLA）声明建议以下人群进行Lp(a)检测：ASCVD家族史/个人史或风险升高者、原发性严重高胆固醇血症或疑似家族性高胆固醇血症者、Lp(a)升高家族史者、LDL-C降低未达预期者、经最佳治疗后ASCVD仍复发者、钙化性主动脉瓣狭窄者。此外，对于ASCVD风险处于临界或中等水平且他汀使用存疑者，Lp(a)检测有助于风险分层。最近更新的NLA科学声明首次支持对Lp(a)进行普遍筛查，并建议Lp(a)中等水平（75-125nmol/L或30-50mg/dL）患者重复检测，因为Lp(a)水平会随时间变化，从而导致患者的风险类别发生改变。

➤2019年，欧洲心脏病学会血脂异常管理指南建议，每人一生中至少检测1次Lp(a)水平，以识别Lp(a)水平>180mg/dl的人群，此类患者的风险较高，类似与杂合子型家族性高胆固醇血症患者。建议杂合子型家族性高胆固醇血症或高Lp(a)水平患者使用PCSK9抑制剂进行治疗。

➤2021年，加拿大心血管学会血脂异常指南支持，将Lp(a)检测作为初次血脂筛查的一部分，且建议对Lp(a)水平升高的患者进行强化降脂治疗，包括使用PCSK9抑制剂进行二级预防。

➤2022年，EAS声明建议成年人至少检测1次Lp(a)水平，并将筛查范围扩大至有缺血性卒中病史的年轻人，以及有早发ASCVD家族史、高Lp(a)水平且无其他风险因素的年轻人 。

欧美声明均推荐，Lp(a)水平极高且尽管进行了最佳危险因素管理后ASCVD仍进展的患者，考虑采用脂蛋白血浆置换疗法。

结论

Lp(a)作为ASCVD的独立危险因素，其高度多态性结构及遗传决定性导致精准检测及标准化临床报告体系仍面临技术瓶颈。当前新兴靶向治疗策略在药理学机制及临床开发阶段呈现显著异质性，核心目标均为显著降低Lp(a)水平及潜在心血管风险。基于Lp(a)遗传稳定性，早期筛查高危人群并干预，可在大规模人群中实现ASCVD事件的一级预防，其公共卫生效益预期将显著超越筛查与治疗成本。

参考文献

Greco A, et al. Lipoprotein(a) as a Pharmacological Target: Premises, Promises, and Prospects. Circulation. 2025 Feb 11;151(6):400-415.

doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069210. Epub 2025 Feb 10. PMID: 39928714.

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来源：医脉通心内频道