摘要：人表皮生长因子2（HER2）是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动靶点之一，近年来，抗HER2的抗体偶联药物（ADC）为HER2突变NSCLC患者带来全新选择。当前，德曲妥珠单抗（T-DXd）已获得美国FDA及中国NMPA批准，成为全球首个用于既往经治HER2
前言
人表皮生长因子2（HER2）是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动靶点之一，近年来，抗HER2的抗体偶联药物（ADC）为HER2突变NSCLC患者带来全新选择。当前，德曲妥珠单抗（T-DXd）已获得美国FDA及中国NMPA批准，成为全球首个用于既往经治HER2突变不可切除或转移性NSCLC的ADC药物。与此同时，其他HER2 ADC如瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）、GQ1005以及BB-1701等也陆续步入NSCLC治疗领域。随着HER2 ADC的可及性日益提升，患者生存获益逐步改善，临床实践中对于ADC的安全性管理也提出了更高的要求。基于此，医脉通特邀解放军总医院肿瘤医学部杨波教授解析不同HER2 ADC在HER2突变晚期NSCLC中的安全性表现，探讨潜在管理策略，助力临床工作者全局掌控此类药物的临床实践，为患者带来高质量生存。专家简介
杨波 教授
解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科 主任医师
解放军总医院第一医学中心肿瘤内科四病区负责人
解放军总医院第一医学中心伦理委员会委员
哈佛大学麻省总医院访问学者
中国抗癌协会青年理事会理事
北京抗癌协会青年理事会理事
北京肿瘤防治研究会青年委员会副主任委员
北京抗癌协会癌症及姑息委员会青委副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会委员
长期从事肿瘤内科临床工作 致力于恶性肿瘤分子靶向治疗免疫治疗的临床与研究聚焦DESTINY-Lung系列安全性表现，掌控T-DXd临床实践
T-DXd由人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体和拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物DXd通过基于四肽的可裂解连接子偶联而成，已在DESTINY-Lung系列研究中证实其在HER2突变NSCLC患者中的优异疗效及良好安全性。
1证实T-DXd 5.4mg/kg具有更高的获益/风险状况。该研究是一项全球多中心、随机、双盲非对照的II期临床研究，纳入152例HER2突变转移性NSCLC患者，既往中位治疗线数为2线，按2:1随机分组后予以5.4mg/kg与6.4mg/kg T-DXd。最终分析结果显示，5.4mg/kg剂量组中位治疗持续时间为7.7个月，中位随访15.8个月，确认的客观缓解率（cORR）为50%，中位无进展生存期（PFS）达10.0个月，中位总生存期（OS）为19.0个月。安全性方面，5.4mg/kg剂量组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为96%，≥3级TRAE发生率为39.6%，严重TRAE发生率为13.9%；药物相关停药率为14.9%，治疗中断率为30.7%，剂量减少率为16.8%。最常见的TEAEs包括恶心(65.3%)、中性粒细胞减少症(42.6%)和疲劳(37.6%)。药物相关间质性肺病（ILD）/肺炎发生率为14.9%，大多为1-2级。患者整体安全性表现良好，在长期随访中并未观察到毒性有显著变化。
DESTINY-Lung02研究T-DXd安全性表现
在中国人群中，II期DESTINY-Lung05研究2同样证实了T-DXd的疗效及安全性。该研究为一项在中国30余家中心开展的开放标签、单臂、II期临床研究，纳入72例经治的HER2突变转移性NSCLC患者，既往中位治疗线数为2线，予以5.4mg/kg T-DXd治疗。中位持续治疗时间7.9个月，中位随访9.8个月，结果显示经独立评审中心（ICR）评估的ORR为58.3%，12个月PFS率55.1%，意味着超半数患者在1年内未出现疾病进展。安全性方面，任意等级TRAE发生率为98.6%，≥3级TRAE发生率为 51.4%，严重TRAE发生率为23.6%。药物相关停药率为2.8%，治疗中断率为36.1%，剂量减少率为19.4%。最常见的≥3级TRAE包括中性粒细胞减少症(26.4%)、血小板减少症(18.1%)、白细胞减少症(11.1%)和淋巴细胞减少症(6.9%)。药物相关ILD/肺炎发生率为9.7%，仅1例≥3级。中国人群整体安全性表现与全球人群基本一致，且停药率更低，ILD发生率也更低。
DESTINY-Lung05研究T-DXd安全性表现
总体而言，T-DXd的DESTINY-Lung系列研究证实了T-DXd在HER2突变晚期NSCLC患者中可作为一种有效且安全的治疗选择，为临床实践提供了宝贵依据。
概览后续HER2 ADC安全性特点，ADC时代成竹在胸
目前，瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）、GQ1005及BB-1701等HER2 ADC也在NSCLC治疗领域开展了I/II期研究。
SHR-A1811由曲妥珠单抗和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂瑞泽替康（SHR169265）通过可裂解四肽连接子偶联而成。HORIZON-Lung研究3是一项在中国35家医学中心开展的多中心、单臂、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期研究，Ⅱ期阶段纳入94例经治后进展的HER2突变NSCLC患者，既往中位治疗线数为2线。中位随访8.7个月，经独立评审中心（ICR）确认的ORR为73.4%，mPFS为11.5个月。安全性方面，任意等级TRAE发生率为100%，≥3级TRAE 发生率为62%。治疗中断率30%，剂量减少率为17%，药物相关停药率1%。最常见的TRAE为血液学毒性，任意等级及≥3级血液学毒性发生率均较高，其中任意等级的中性粒细胞计数减少发生率为88%、白细胞计数减少发生率为81%、贫血发生率为79%、血小板减少发生率为39%、淋巴细胞计数减少发生率为12%;≥3级的发生率则依次为41%、26%、23%、11%和7%。药物相关ILD发生率为7%，其中1例患者为3级ILD。药物相关肺炎发生率为9%，≥3级发生率为3%。SHR-A1811治疗相关血液学毒性事件
BB-1701由曲妥珠单抗与艾立布林通过可裂解连接子偶联而成。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布了一项BB-1701的II期研究4，研究入组了46例HER2变异晚期NSCLC患者（突变患者40例，扩增患者6例），中位前序治疗1线，最佳总体缓解（BOR）为41.7%。安全性方面，最常见的TEAE为脱发（43.5%）、AST升高（30.4%）、ALT升高（28.3%）、周围神经病变（28.3%）等，≥3级TEAE为贫血、肝功能异常、周围神经病变、肺炎、咯血。BB-1701安全性表现
GQ1005由曲妥珠单抗与拓扑异构酶I抑制剂DXd经可裂解连接子偶联而成。2024年世界肺癌大会（WCLC）公布了其I期研究结果5，针对HER2表达或突变的晚期实体瘤患者的安全性和耐受性数据。该研究纳入了188例HER2变异实体瘤患者，其中含50例NSCLC患者。在NSCLC患者中，中位随访5.49个月，GQ1005确认的ORR为20.0%，mPFS为7.23个月。安全性方面，NSCLC人群使用GQ1005的任意等级TEAE发生率为96%，≥3级TEAE发生率为14%，严重TEAE发生率为22%。药物相关停药率为16%，治疗中断率为28%，治疗相关死亡率为2%。常见的TRAE包括AST升高（42%）、贫血（36%）、恶心（36%）、ALT升高（28%）、食欲下降（28%）、呕吐（28%）、蛋白尿（24%）、疲劳（22%）。总体人群中有16例（8.5%）患者发生ILD，其中11例为非小细胞肺癌，大部分为1-2级且已恢复。GQ1005常见TRAE
专家点评
德曲妥珠单抗（T-DXd）已经在HER2突变晚期NSCLC中积累了丰富的循证证据，从首次人体试验DS8201-A-J101研究6就初步验证了T-DXd的疗效和安全性，随后全球多中心II期DESTINY-Lung01研究78，进一步通过优化药物最佳使用剂量，为能获得积极的获益/风险平衡提供了令人信服的证据，于2022年率先获得FDA批准，从此开启了肺癌领域ADC治疗的新时代，这一里程碑式的突破为HER2突变NSCLC患者提供了全新的治疗选择。随后II期DESTINY-Lung05研究是DESTINY-Lung02研究2 1在中国患者人群中的桥接试验，再次验证了T-DXd 5.4mg/kg在中国HER2突变晚期NSCLC后线治疗中的疗效和安全性，于2024年10月批准上市，很好的填补了我国经治 HER2 突变转移性 NSCLC 患者无靶向治疗药物的空白，其是我国当前唯一一个在该领域实现可及的ADC药物。由此，基于国内外循证的支持与专家的一致认可，德曲妥珠单抗已获得中国临床肿瘤学会（CSCO）指南和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南9 10的一致推荐，用于既往接受过系统治疗的HER2突变NSCLC患者。T-DXd应用于HER2突变NSCLC领域的整体安全性表现良好，耐受性强。临床实践中依然需要对安全性进行严密管控，血液学毒性是T-DXd常见的不良事件，但T-DXd血液学毒性的发生率尤其是≥3级的发生率相对较低，大多患者可通过对症治疗得到有效处理。目前相关指南/共识针对血液学毒性的处理均给予了较为专业的指导意见，对于贫血，可根据临床症状、肿瘤病程等予以恰当的对症支持，必要时采取促红细胞生成药物或红细胞输注治疗11；对于血小板减少，应予以密切监测，必要时予以IL-11、rhTPO等对症支持治疗，避免出血12；对于中性粒细胞减少，应定期监测血常规，必要时可减量或使用G-CSF预防处理13。而对于临床中最为关注的ILD/非感染性肺炎，T-DXd治疗的整体发生率是9.7%，且多为1-2级。针对ILD的管理，尤其需要在开始治疗后密切关注患者的症状和体征，一旦患者疑似诊断为ILD或非感染性肺炎，应立即暂停治疗并进行全面检查，必要时进行MDT治疗，最大程度地提高患者的用药安全。SHR-A1811、BB-1701等HER2 ADC在NSCLC的临床应用尚处于I/II期研究过程中，目前临床上暂不可及。SHR-A1811是在T-DXd结构基础上改造的HER2 ADC药物，其≥3级TRAE发生率达62%，尤其是较高的≥3级血液学毒性值得关注，提示临床应用时需做好相应的评估预防措施3。BB-1701以艾立布林为载荷，使其主要不良反应与前者有较大不同，以肝毒性、周围神经毒性为主。上述仍在临床研究阶段的ADC药物目前随访时间尚短，仍需要继续观察长期安全性表现。
总之，在HER2突变NSCLC的临床实践中，T-DXd是目前唯一获批上市的ADC，其他ADC虽不可及，但也在逐步推进发展。T-DXd在NSCLC的应用效果及安全性已经过全球人群及中国人群的有效证实，mOS近20个月，不良事件发生率及严重程度较低，且已形成了较为成熟的不良事件管理经验和指导规范1,2。后续其他的抗HER2 ADC也在陆续披露数据，将为临床带来更多选择。相信随着临床研究的深入开展和临床应用的真实世界经验积累，我们对HER2突变晚期NSCLC的治疗将日臻成熟，对ADC应用的管理将更加完善，从而为患者带来更好的临床获益！
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