摘要：2025年2月3日，荷兰研究者们在Nature Medicine（IF:58.7）期刊上发表了一篇题为“Clinical applications of human organoids”的文章，瞬间在医药界掀起轩然大波，吸引了全行业的广泛关注！该文不仅明确了类

2025年2月3日，荷兰研究者们在Nature Medicine（IF:58.7）期刊上发表了一篇题为“Clinical applications of human organoids”的文章，瞬间在医药界掀起轩然大波，吸引了全行业的广泛关注！该文不仅明确了类器官这一从患者细胞培育出的个性化模型，在细胞分化、空间定位和功能特性上与体内对应器官的一致性，类器官技术在再生医学和临床应用中的巨大潜力，还为我们描绘了未来医疗的图景。接下来，让我们一同揭开类器官发展应用的神秘面纱，探索其无限可能吧！

文章介绍

题目：人体类器官的临床应用

杂志：Nature Medicine

影响因子：IF=58.7

发表时间：2025年2月

类器官是具有创新性的三维、自组织细胞培养物，由不同谱系的细胞构成，可用于研究多种组织和器官。人类类器官研究极大地加深了我们对发育生物学和疾病生物学的理解。它们为研究已知疾病提供了患者特异性模型，相比动物模型更具优势，并且还能为与气候变化、人畜共患感染、环境污染甚至太空探索中的微重力等相关的未来新兴健康威胁提供见解。此外，类器官在再生细胞疗法和器官移植方面也显示出潜力。然而，要实现类器官技术的广泛应用仍面临诸多挑战，包括启动和扩增效率低下、模型复杂性增加、临床级培养物难以扩大规模以及难以开发出更具器官特异性的人体组织微环境等。因此，想要充分发挥类器官技术的潜力，需要整合跨学科领域的努力。

基于成体干细胞的类器官模型通常只来自一种细胞系，而多能干细胞（iPSC）诱导的类器官模型则能够生成上皮类器官和多细胞系类器官（包含多种细胞类型）。尽管iPSC来源的类器官与成人干细胞来源的类器官具有相同的效力，但后者代表了研究最广泛的类器官类型，相关文献一万多篇，上皮类器官发现的连锁效应也显示了其热度（图1）。

图1 上皮类器官发现的连锁效应

一、类器官研究的技术进步

技术进步给类器官研究带来了翻天覆地的变化，这种影响不仅体现在类器官的上游研究（如何制造和培养）上，也深刻影响着下游研究（类器官的应用，如疾病建模和药物测试）。虽然我们已经开始利用这些新技术，但在生物医学技术和类器官研究的交叉点上，还有很多未被充分探索的机会。想象一下，如果我们能在3D表皮类器官里加入其他类型的细胞，比如免疫细胞、成纤维细胞或神经细胞，并且再添加上血管和细胞外基质这些“建筑材料”，那么这些类器官就能更真实地模拟人体组织和疾病状态（图2a）。

CRISPR-Cas9技术如同一把非常精确的“基因剪刀”，在类器官研究中，科学家可以利用这项技术来创建具有特定基因突变的类器官，便于更好地理解哪些基因变化会导致疾病。3D生物打印技术是扩大传统类器官尺寸和复杂性的一种强大策略，它允许科学家精确地设计和构建包含多种细胞类型和复杂结构的类器官。这种技术还能为类器官构建体提供营养和氧气、调控分子浓度、免疫反应以及控制各种细胞类型的分化途径等，让类器官更加接近真实的生物组织。还有更厉害的4D生物打印技术，它是3D生物打印的升级版，使得类器官的结构和性质在应用特定刺激时能够随时间变化，使它们能够更真实地模拟生物体内的动态变化。

类器官在人工智能（AI）+生物医学研究中的应用方面发挥重要作用（图2b）。现在，AI在很多生物医学领域（如再生医学、药物筛查和毒理学）中都因数据不够多不够好而受限，无法训练出有高预测力的AI模型。问题在于，数据要么数量多但不准，要么准但数量少。而类器官模型就能帮忙解决这个问题，它能造出很多既多又准的模型，用于收集训练AI所需的大型数据集。这个机会现在还没被完全用上，但随着AI在生物医学里的更多应用和关注，预计将产生更先进的体外模型。反过来，AI也能让基于类器官的医疗方案更快地被开发和应用，比如新型类器官构建、多尺度图像分析和多组学数据的高通量分析。

总的来说，这些技术进步正在推动类器官研究向更加复杂和真实的方向发展。未来，我们有望利用这些类器官来更好地理解和治疗各种疾病，为人类的健康事业做出更大的贡献。

图2 类器官的技术进展

二、类器官引导诊断和精准医学

成人干细胞来源的类器官能够重现原始组织的特征（如基因突变），还能自我更新并发展成成熟的表皮细胞。这些特点使类器官培养成为研究特定疾病和治疗反应的绝佳模型（图3）。患者来源的类器官培养可从器官或组织的活检样本中获取活细胞，或者直接从体液（如尿液、胆汁、羊水）中启动。类器官能反映疾病的组织学和突变特征，将其用于测试药物效果，可为患者开发和评估更合适的药物，这是以前二维细胞系或动物模型做不到的。因此，类器官有助于制定更好的治疗计划，改善患者生活，降低医疗成本。由于类器官在医疗诊断和个性化治疗方面有许多应用，以下将重点介绍一些其临床上特别有前景的新进展。

图3 基于类器官的精准医学与临床决策

1. 高级癌症建模

利用患者肿瘤组织培育出的类器官在组织学和功能上与原体内肿瘤表现出高度相似性。这些类器官可进行药物筛选，推动个性化医疗发展。目前，已有36项临床试验利用类器官为患者寻找个性化癌症疗法，其中2项进入关键阶段（表1），未来有望获批用于临床。但肿瘤的复杂性依然是个难题（这不仅仅是类器官方法所独有的），因为肿瘤里不仅有癌细胞，还有免疫细胞、成纤维细胞等其他成分，它们共同影响着肿瘤的生长和反应。因此，科学家们正尝试将这些成分也纳入类器官培养中来建立或增强下一代类器官，以模拟肿瘤微环境。最近研究发现，用胆管癌的癌细胞和免疫细胞一起培养，能评估免疫细胞杀癌细胞的效果。这表明使用真实的组织环境对准确模拟疾病和测试癌症治疗十分重要。这样，类器官就能更好地预测药物效果，甚至用于研究细菌和病毒对肿瘤的突变影响，为癌症患者带来更好的治疗希望。

表1 将类器官用于个性化医学的正在进行的临床试验

2. 生殖系统和出生缺陷产前筛查

过去15年里，上皮类器官的研究在生殖健康领域取得了大进展。科学家成功培育出模拟女性生殖道不同部位（如卵巢、输卵管、子宫内膜等）的类器官，用来研究女性生殖组织的广泛疾病。虽然类器官在女性生殖器官上的应用更为广泛，但从睾丸和前列腺中也建立了类器官培养物来研究男性生殖组织生物学。后者已经被用于生物银行，并用于预测治疗效果，从而指导治疗并为临床试验设计提供信息。此外，胎儿上皮类器官已成功地从许多妊娠终止后的胎儿组织中获得。最近的一项研究表明，从妊娠期间取样的羊水中可以安全地启动原代胎儿小肠、肾脏和肺上皮类器官。这些类器官为评估胎儿器官的发育进展、出生缺陷和先天性疾病的研究提供了新途径。例如，在先天性膈疝的治疗中，胎儿类器官可能用于监测肺部发育，评估治疗效果，为个性化胎儿治疗提供支持。

三、使用类器官模型研究新出现的公共卫生挑战

1. 阐明环境风险因素的影响

上皮类器官已成为体外评估环境污染物毒性、遗传毒性和药物毒性的有效工具。类器官已被用于评估各种毒素造成的健康风险，包括聚苯乙烯等微塑料相关成分在各类器官中的毒性作用。最近的一项研究使用健康肠道来源的类器官来模拟体外放化疗诱导的DNA损伤，表明氟马西尼是一种有前途的放化疗保护剂。在病毒传播的背景下，微塑料也令人担忧，因为它们（以及其他环境污染物）可能携带可通过吸入或摄入传播的病原体。因此，未来的研究应扩大类器官的应用范围，以评估这种环境污染物和病原体的联合影响（图4）。

图4 基于类器官的环境暴露组与环境风险因素评估

2. 疫情的准备和应对

肠道类器官支持人类诺如病毒的生产性感染证实了类器官技术在研究病毒感染中的有力效用。在寨卡、新冠和猴痘等疫情中，类器官能模拟病毒在人体内的感染过程，帮助我们了解病毒的致病机制和因果关系。但目前的应用主要集中在使用类器官来模拟病毒的生命周期，在受感染的患者中，许多病毒（特别是具有疫情潜能的病毒）会导致严重的发病机制，通常伴有过度炎症，这在暴露于病毒的类器官中是不可重现的。此外，类器官技术在疫情反应中的另一个重要应用在于药物发现和测试，评估抗病毒药物的效果，开发更先进的治疗策略，并评估疫苗应答和效力。为了加强疫情防备，建立一个人类和动物来源的类器官综合平台，前瞻性评估新出现病原体的人畜共患病潜力，将有助于预防措施或对未来大流行的早期反应。

3. 人口老龄化的挑战

过去两个世纪，发达国家人的寿命大大延长，引发人口老龄化问题，这对经济、社会结构和医疗保健都产生影响。类器官模型能帮我们研究衰老，发现细胞损伤和器官再生能力下降等特征。不同器官和细胞类型的衰老过程不一样，可能与不同的DNA修复机制和基础疾病有关。值得一提的是，衰老代表一种细胞状态，这种细胞状态不仅与人类衰老相关，还对类器官形成的效率和干细胞自我更新的潜力产生负面影响。比如，相比于年轻人，老年人的肠上皮类器官形成效率下降。上皮类器官在衰老研究上很有潜力，未来能帮我们更好地理解组织器官衰老的不同机制，为抗衰老和预防相关疾病提供策略。

4. 来自太空研究的健康见解

辐射和微重力对人类健康有害，会改变基因表达、细胞功能和组织形态。使用上皮类器官在地球上进行微重力模拟或在太空中进行实验可以帮助我们了解微重力如何影响组织和细胞，从而为太空旅行提供健康建议。另外，这些实验也有助于研究衰老，对宇航员和地球上的人都有好处。尽管类器官在太空研究中有优势，但也有很多挑战，比如如何在微重力环境中培养和维持它们。这需要创新的实验设置和技术革新。在这种情况下，成本是一个重要因素，必须和可能带来的健康好处相权衡。且需要空间机构、学术机构和生物技术公司的多学科努力来共同解决这些挑战，促进太空医学在地球健康方面的应用。未来，在空间站内建立一个完整的细胞或组织培养环境，为成功的研究提供必要的受控条件是十分重的。

四、再生医学中的类器官

越来越多的临床前证据表明，类器官是研究疾病或患者特异性特征的良好模型，这为临床试验铺平了道路。患者来源的类器官能够将(自体)细胞用于组织相容性类器官的再生应用和基于细胞的治疗，而没有同种反应性或排斥的风险。

1. 细胞治疗的应用

迄今为止，仅有三项涉及类器官用于移植或细胞疗法的1-2期临床试验被注册（表2）。其中，一个成功的例子是使用唾液腺类器官治疗头颈癌放疗后引起的口干燥症。研究人员使用靶向高精度质子照射结合功能分析定位于唾液腺干细胞，随后从小鼠和人类的唾液腺中建立了类器官培养物，移植到受辐射损伤的小鼠颌下腺中，成功恢复了腺体功能。在临床试验中，制备的临床级类器官培养物必须符合设定的接受性和稳定性标准，并获得伦理批准。2022年，第一位患者接受了自体唾液腺类器官细胞移植，这些细胞是从放疗前的活检中培养出来的。这一试验支持了类器官从基础研究到临床医学的广泛应用前景。

表2 正在进行的使用类器官的细胞疗法临床试验

2. 器官移植的新兴应用

器官移植是治疗终末期器官衰竭的有效方法，但供体器官短缺是个大问题。为了解决这个问题，有时会使用“扩展标准供体”器官，但这样会损伤移植物并增加术后并发症的风险。机器灌注是最近保存移植物的一种新方法，并为受损器官的修复和再生开辟了新的途径，其中类器官技术发挥了重要作用。例如，在肝移植中，类器官可以帮助修复受损的胆管，减少移植后并发症。由于这些修复的移植物实际上没有移植到人体内，因此类器官是否能预防移植后的胆道并发症还有待观察。为了避免针对类器官的潜在同种免疫反应，最好使用患者自己的细胞来制作类器官。获取自体细胞用于器官样启动的安全、微创方法包括细针穿刺活检或胆汁取样。为了在短时间内达到这种治疗所需的大量器官样细胞，正在开发更有效的培养方法。例如，建个类器官库，这样等病人有合适器官移植时，就能立刻用来帮助再生。未来，这些策略还可能应用于肾脏、心脏和肺的移植。

五、类器官临床应用面临的挑战

1. 技术注意事项

从组织或液体（如胆汁、胰液或尿液）中培养类器官有时效果并不好。例如，从原发性肝肿瘤中培养肿瘤类器官成功率大概只有30%，且非恶性细胞生长过快。要解决这些挑战，必须优化培养条件。另外，确定每个类器官建立后的致瘤性是至关重要的，因为这并不总是在培养中重现。此外，某些细胞治疗需要许多类器官，以临床级的方式大量生产这些类器官既昂贵又耗时，还会产生环境问题。因此，3D类器官培养的规模需要创新的方案。最新的细胞扩增技术使用旋转瓶来更好地培养肝类器官。但这种方法需要使用小鼠肿瘤衍生的基底膜提取物（或基质胶），其定义不明确，批次之间存在差异，并且可能不容易获得监管机构的批准。虽然想用其他水凝胶来替代，但这些替代品要么不稳定，要么不知道能支持培养多久。目前，成体干细胞衍生的类器官仅包含上皮细胞，缺乏相关的基质细胞，并且仅具有有限的基质相互作用。尽管iPSC在这个意义上可能有更广泛的应用，但从iPSC分化出所有类型的基质细胞是一个更大的挑战。因此，目前的普遍观点是通过用其他细胞类型如免疫细胞、成纤维细胞、神经元细胞和细胞外基质增加上皮器官样体来设计更复杂的模型。未来的研究将致力于优化培养条件、寻找替代材料，并设计更复杂的类器官模型，包括添加其他细胞类型和细胞外基质，以更好地研究疾病和治疗。

2. 道德考量

类器官的开发和使用带来了伦理问题，特别是脑类器官和胚胎模型。我们需要考虑类器官是否能替代动物实验，以及如何公正地分配商业利益。关于如何获取类器官研究的同意也是个挑战，因为类器官包含捐赠者的遗传物质，传统的“同意或匿名化”方式可能不适用。捐赠者应该能够在生物银行治理中适当参与，并且临床研究中的类器官移植需要仔细的伦理分析，包括风险分析和选择合适的研究人群等。

六、结论与展望

自被发现至今，不到二十年的时间里，类器官已经彻底改变了干细胞生物学和疾病建模领域。作为生物医学研究与临床应用的革新桥梁，其潜力不可估量。随着技术的不断进步和研究的深入，我们期待未来能够精确和大规模地拓展类器官的使用范围，使其能够广泛应用于临床实践，并确定新发传染病和环境暴露对人类健康的影响。同时，我们也应积极应对类器官研究面临的挑战和伦理考量，以确保其健康、可持续地发展。

参考信息

Monique M. A. Verstegen, Rob P. Coppes, Anne Beghin, et al. Clinical applications of human organoids. nature medicine. 2025 Feb; 31(2):409-421. doi: 10.1038/s41591-024-03489-3. PMID: 39901045.

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来源：培养盒守护者