摘要：目前，新冠肺炎的影响依然显著，许多患者在感染数月后仍面临持续的症状或出现新的健康问题，其中比较突出的是间质性肺疾病（ILA）。研究表明，约43.5%的新冠患者在康复后会出现影像学异常，如磨玻璃影、支气管扩张和纤维化等[1]。这些影像学表现不仅对患者身体健康构成
目前，新冠肺炎的影响依然显著，许多患者在感染数月后仍面临持续的症状或出现新的健康问题，其中比较突出的是间质性肺疾病（ILA）。研究表明，约43.5%的新冠患者在康复后会出现影像学异常，如磨玻璃影、支气管扩张和纤维化等[1]。这些影像学表现不仅对患者身体健康构成威胁，也为临床治疗带来了挑战。尽管已有研究证实了糖皮质激素和抗纤维化药物在改善症状方面的潜在效果[2,3]，但目前仍缺乏统一的治疗方案和长期有效的管理策略。因此，我们特别邀请广州医科大学附属清远医院呼吸与危重症医学科陈子盛教授，深入探讨新冠肺炎后间质性疾病的诊断和应对策略。
首先，您能否分享一下目前新冠肺炎后间质异常性疾病（Post COVID-19 ILA）的发生概率有多大？这类疾病在临床上常见吗？
陈子盛教授：2023年，Radiology杂志上发表了一项关于新冠肺炎后胸部CT影像学异常的meta分析[4]。这项研究纳入了14项队列研究，结果显示影像学异常的发生率高达43.5%。具体来说，磨玻璃病变占23.8%，实变为2%，支气管扩张为6.3%，结节或肿块样改变占32%，实质带改变为20.6%，而网格状改变则达到了10.5%。值得注意的是，这些异常之间的异差异非常大，I²值超过90%，但导致这种差异的因素尚不明确。因此，目前仍缺乏可信的大数据来阐明新冠肺炎后间质异常性疾病的发生概率。
在影像学上，Post COVID-19肺间质异常通常会有哪些表现？
陈子盛教授：新冠肺炎后影像学异常与SARS-COV1和H1N1流感肺炎有相似之处，主要可以分为两大类。第一点，在肺实质方面，急性期常表现为机化性肺炎和弥漫性肺损伤。机化性肺炎通常伴随周围或支气管周围的片状磨玻璃影和实变，环小叶增厚，以及小而圆的磨玻璃影；弥漫性肺损伤则可能表现为弥漫性的磨玻璃影、混合实性影、铺路石征和肺容积下降。到了亚急性期，磨玻璃样病变占66%，网状病变占49%，纤维化样变则为21%，包括结构变形伴随牵拉性支气管扩张和蜂窝样改变。慢性期则以纤维化为主，表现为磨玻璃样变、纤维样改变、支气管扩张和小叶间隔增厚等。
第二点，在气道方面，急性和亚急性期的大气道常出现支气管壁增厚和可逆性支气管扩张，而小气道则表现为空气潴留征象。随着病程发展，慢性期时大气道可能出现弥漫性支气管扩张伴随纤维化，小气道则可表现为马赛克样衰减、空气滞留、通气缺陷及异常气体扩散等复杂变化。这类影像学发现不仅揭示了新冠肺炎的潜在后遗症，还为临床医生提供了宝贵的诊断和随访依据。
面对Post COVID-19引发的间质性肺病，目前是否已有可行的治疗方案？
陈子盛教授：我想分享一例成功处理的后新冠肺炎肺间质异常性疾病的病例，并从中探讨潜在的治疗方法。这位59岁的女性患者有肠息肉的病史。她于2023年10月中旬开始出现畏寒、发热、咳嗽和咳痰，并伴有少许痰中带血。因活动后气促持续20天而入院，同时自测新冠抗原为阴性。
在查体过程中，发现她的双肺呼吸音粗，并可闻及水泡音，其他体征无特殊异常。实验室检查显示白细胞（WBC）和中性粒细胞（NEUT）升高，淋巴细胞（Lymph）和白蛋白（ALB）水平下降。此外，病原学八项和结缔组织病全套均为阴性，新冠病毒核酸检测结果同样为阴性。值得一提的是，该患者在2019年9月的胸部CT检查中视野正常，未见感染征象，但在2023年10月中旬的首次胸部CT中却显示出双肺弥漫性间质性异常。
通过这例病例，我们可以探讨后新冠肺炎导致的肺间质异常性疾病的特征，并分析潜在的治疗策略。
您认为Post COVID-19 ILA可以使用糖皮质激素治疗吗？
陈子盛教授：根据研究，使用糖皮质激素后，患者的肺总量、弥散功能（FVC）以及每升肺泡容积的一氧化碳弥散量（DLCO）均显著优于使用激素前的水平。这一研究结果为我们提供了重要启示，表明糖皮质激素在改善肺功能、促进患者恢复方面可能具有更好的疗效。
如果可以使用糖皮质激素，通常建议患者使用多长时间？
陈子盛教授：有两项研究探讨了激素在治疗中的应用。首先，2021年在美国胸科协年会上发表的一项回顾性研究显示，激素的使用时间为6周，从第一周的30-40mg逐渐减少到第六周的0mg。其次，2022年发表在European Respiratory Journal的一项随机对照试验（RCT）中，激素使用时间为4周，激素组的剂量为甲泼尼龙0.5mg/kg/天（最大剂量为48mg/天），研究了患者的临床症状的改善、肺功能提升和影像学变化情况。结果表明，激素组在临床症状和肺功能改善方面的效果显著优于对照组，几乎达到了对照组的两倍。同时，影像学改善率也高出10%，尽管未达到统计学显著性。此外，研究中未报告严重的不良事件。
这些结果启发我们：使用激素治疗6周是安全的，以0.5mg/kg/天（最大剂量48mg/天）的剂量治疗4周同样是安全的。这为激素在临床治疗中的应用提供了有力支持。
在使用不同剂量糖皮质激素治疗Post COVID-19 ILA时，疗效会有明显差异吗？
陈子盛教授：2021年发表在European Respiratory Journal的一项研究比较了高剂量和低剂量激素治疗的效果。高剂量组采用泼尼松的梯度减量法，第一周40mg，第二周30mg，第三、四周20mg，第五、六周10mg；低剂量组则在6周内每天固定使用10mg泼尼松。研究评估了影像学吸收达到90%以上的比例、影像学吸收达到50%以上的比例和肺功能等。结果显示，两组在主要终点上未达到显著差异，但高剂量组的缓解比例更高，特别是在发生实变和纤维化的患者中，采用高剂量给药的效果更好。
由此，我们可以得出一个重要启示：使用高剂量激素治疗，可能会带来更好的临床效果。
近年来，抗纤维化治疗逐渐成为热点。您认为抗纤维化药物在治疗Post COVID-19肺间质性疾病中是否有效？
陈子盛教授：病毒感染和一些有创医疗操作都可能激活TGF-β信号通路，刺激成纤维细胞的活动，从而促进间质性肺病的发生。然而，抗纤维化药物不仅可以抑制成纤维细胞，还具有抗病毒、抗炎、抗氧化和抗纤维化的作用，从而有助于延缓或改善ILA的发展。2022年，一项发表在Healthcare上的小样本回顾性研究发现，在标准治疗（如激素、抗生素、抗病毒和抗炎药物）基础上加用吡非尼酮，能够进一步改善新冠后间质性肺病的影像学异常，尽管两组间未达到统计学显著差异[5]。由此我们得到启发，早期介入抗纤维化治疗可能效果更好。
因此，对于接诊的这位患者，我们参考了上面研究的结果，并制定了个性化的治疗方案：第一周给予甲强龙40mg每日一次，第二周换用泼尼松30mg，第三和第四周减少到25mg。CT复查结果显示病灶逐渐吸收，但尚未完全恢复。随后，我们继续以泼尼松10mg每日一次维持治疗6周，并全程联合低剂量吡非尼酮治疗。最终，患者的影像学检查完全恢复，生活质量也完全恢复到感染前的水平，结果非常令人振奋。
在后续的病例中，我们继续应用这一策略，许多患者的病情得到了良好控制。我们还将这一经验分享给县域医联体，帮助更多患者实现康复。
最后，从您的经验来看，为什么抗纤维化需要早用？
陈子盛教授：由于在新冠肺炎的亚急性和纤维化期，肺泡上皮结构已经被破坏，且上皮细胞的死亡是不可逆的，此时抑制成纤维细胞虽然可以控制纤维化，但无法再生上皮细胞。因此，在这一阶段，改善FVC等肺功能指标的效果非常有限。基于此，我们主张应在疾病的早期阶段就开始使用抗纤维化治疗，以期获得更好的治疗效果。
参考文献
1. Yoo H, Hino T, Hwang J, Franks TJ, Han J, Im Y, Lee HY, Chung MP, Hatabu H, Lee KS. Connective tissue disease-related interstitial lung disease (CTD-ILD) and interstitial lung abnormality (ILA): Evolving concept of CT findings, pathology and management. Eur J Radiol Open. 2022 Apr 7;9:100419.
2. 张亚萍,牛丹,高丽芳,等. 以间质性肾炎为主要表现的免疫球蛋白G4相关性疾病临床病理分析[J]. 中华风湿病学杂志,2019,23(7):449-453,封3.
3. 鞠伟威,江涛. 抗纤维化药物治疗结缔组织病相关间质性肺病临床研究进展[J]. 保健医学研究与实践,2022,19(4):152-156.
4. Bocchino M, Rea G, Capitelli L, Lieto R, Bruzzese D. Chest CT Lung Abnormalities 1 Year after COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. Radiology. 2023 Jul;308(1):e230535.
5. Boshra MS, Abou Warda AE, Sayed MA, Elkomy MH, Alotaibi NH, Mohsen M, Sarhan RM. Effect of Pirfenidone on Risk of Pulmonary Fibrosis in COVID-19 Patients Experiencing Cytokine Storm. Healthcare (Basel). 2022 Nov 28;10(12):2387.
陈子盛
广州医科大学附属清远医院副主任医师 呼吸与危重医学科副主任，医学博士，硕士生导师；广东省医学会第九届呼吸青年委员；广东省医学会呼吸分会第十届委员会委员；南方肿瘤临床研究协会第二届肺癌专委会委员中国研究型医院学会胸膜纵膈组委员；国家临床医学研究中心-中国呼吸肿瘤协作组委员广东省精准医学应用学分会委员；广东省呼吸与健康学会慢性呼吸疾病防治专业委员会常委；代表作:Lancet Oncol, EBioMedicine, Acta Pharm Sin B, Eur Respir J,et al，参与国自然面上基金1项。
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
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来源：呼吸界一点号
