摘要：尽管他汀等降脂药降低了约三分之一心血管不良事件的风险，仍有相当数量的患者，即使血脂水平已降至达标，却依旧面临着“残余风险”而发生不良心血管事件。尤其是慢性肾病（CKD）患者，随着肾功能逐渐衰退，通过降低胆固醇来预防心血管疾病的疗效逐渐减弱，在终末期肾病患者中几
动脉粥样硬化
是引发心肌梗死、脑卒中
等严重心血管事件的罪魁祸首
在今天，这一疾病是否有更新的治疗思路？
3月7日
北京大学基础医学院
血管稳态与重构全国重点实验室
孔炜教授团队牵头
在国际顶尖学术期刊Nature
发表了一项重要研究成果
揭示抗动脉粥样硬化新策略
01
当现有治疗策略受限......
动脉粥样硬化是引发心肌梗死、脑卒中等严重心血管事件的罪魁祸首，当前药物治疗策略主要以降低低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）为主。
尽管他汀等降脂药降低了约三分之一心血管不良事件的风险，仍有相当数量的患者，即使血脂水平已降至达标，却依旧面临着“残余风险”而发生不良心血管事件。尤其是慢性肾病（CKD）患者，随着肾功能逐渐衰退，通过降低胆固醇来预防心血管疾病的疗效逐渐减弱，在终末期肾病患者中几乎消失。
寻找降胆固醇之外的抗动脉粥样硬化新策略，是目前国际上共同关注的焦点问题。
02
什么是“第二胆固醇”？
神经酰胺属于鞘脂类物质，由鞘氨醇链与不同长度的脂肪酸链经酰胺键连接而成。临床研究表明，循环血中的长链神经酰胺，如C16:0、C18:0和C24:1等，其水平能够独立于胆固醇预测心血管事件的发生风险，因此被形象地称为“第二胆固醇”。
然而，循环中的长链神经酰胺如何加剧动脉粥样硬化性心血管疾病的发展？是否存在膜受体介导其致病信号传导？这一系列问题长期以来成为科学界亟待攻克的难题。
03
全新“解题”思路
2025年3月7日，由北京大学基础医学院、血管稳态与重构全国重点实验室孔炜教授团队牵头，联合北京大学基础医学院/山东大学孙金鹏教授团队、北京大学基础医学院姜长涛教授团队以及中日友好医院心脏科郑金刚教授团队，在国际顶尖学术期刊Nature线上加速发表了一项重要研究成果——“Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis”。
研究团队首次鉴定出神经酰胺C16:0的内源性膜受体为半胱氨酰白三烯受体2（cysteinyl leukotriene receptor 2，CYSLTR2）和嘧啶能受体P2Y6（pyrimidinergic receptor P2Y6，P2RY6）。
当这两种受体识别神经酰胺后，会触发Gq蛋白的激活，进而引发炎症小体的活化，最终导致动脉粥样硬化斑块的形成显著加剧。动物实验显示，在不影响血脂水平的前提下，敲除相关受体或使用受体拮抗剂，能够有效阻断神经酰胺的致病效应。若同时阻断这两种受体，对减轻动脉粥样硬化斑块负荷的效果更为显著。
04
研发新蓝图
慢性肾病（CKD）会加速动脉粥样硬化进程。为了探究神经酰胺在慢性肾病加重动脉粥样硬化中的作用，研究团队收集并分析了不同肾功能分期的冠心病患者的血浆样本，证实了神经酰胺水平与冠脉病变程度之间存在独立相关性，而通过敲除受体或使用受体拮抗剂，在不干扰血脂代谢的情况下，能够有效逆转肾病加重的动脉硬化进程。这意味着神经酰胺有望成为慢性肾病合并冠心病的新型预警标志物，而干预其受体，可能阻断疾病进程。
此外，研究团队还成功解析了“神经酰胺C16:0 - CYSLTR2 - Gq”复合物的结构，明确了神经酰胺以非经典的斜插式方式与受体结合，为未来靶向神经酰胺受体的药物开发提供了重要蓝图。
此项研究成果具有重要意义，首次鉴定出神经酰胺的内源性受体CYSLTR2和P2RY6，全面揭示了神经酰胺通过激活受体、活化炎症小体，从而加重动脉粥样硬化以及慢性肾病相关动脉粥样硬化的分子机制，这一发现为破解脂质残余风险这一医学难题提供了全新的“解题思路”，靶向神经酰胺受体极有可能成为未来抗动脉粥样硬化治疗的关键突破口。
05
研究团队
北京大学基础医学院博士生张思婷、山东大学口腔医学院博士后林慧、北京大学基础医学院博士后王佳乐、博士生芮婧钰，山东大学高等医学研究院博士生王腾威，北京大学基础医学院博士后蔡泽宇以及山东大学高等医学研究院副研究员黄深明为本文的共同第一作者。北京大学基础医学院为第一完成单位。北京大学基础医学院孔炜教授、北京大学基础医学院/山东大学孙金鹏教授、北京大学基础医学院姜长涛教授、中日友好医院心脏科郑金刚教授为本文通讯作者。该研究获得了科技部专项、国家自然科学基金委的支持。
孔炜教授长期以来致力于血管微环境和重大心血管疾病的发病机制研究，揭示了血脂非依赖的动脉粥样硬化新靶点-基质水解酶ADAMTS-7，获得大规模人群研究验证，研发了基于ADAMTS-7的新型动脉粥样硬化疫苗，获得教育部自然科学一等奖和Circulation年度最佳基础/转化奖Joseph Loscalzo Award。应邀在心血管权威杂志上撰写血管基质微环境综述（Nature Review Cardiology, 2025），在European Heart Journal ,Circulation, Cell Research等杂志发表文章150余篇。
孙金鹏教授长期致力于膜受体（GPCR等）对微环境的感知、配体发现、信号转导和功能多样性研究。提出了受体信号转导磷酸化编码的笛子模型，为受体功能多样性的机制提供了重要的理论基础；发现了多个受体的内源性配体，揭开了这些类固醇激素快速作用的膜受体疑云；阐明了受体对痒觉和力的感知机制，发现了多种有疾病治疗前景的GPCR人工配体。入选2023年中国十大科技进展，在Nature、Science、Cell等杂志发表文章90余篇。
姜长涛教授从事肠道菌群及其菌源酶与代谢性疾病的研究，形成“肠道菌源酶跨物种调控宿主稳态”新理论，提出“肠道菌源宿主同工酶”新概念，揭示菌源宿主同工酶在调节宿主代谢稳态、介导临床药物响应性方面的新功能；发现菌群与宿主互作的关键信使—胆汁酸的多种全新菌源修饰类型及生物合成通路，是代谢性疾病防治的新策略；揭示神经酰胺是器官间互作的关键介质，阐明多种菌源酶调节神经酰胺的新机制。获2024、2023年度中国生命科学十大进展、2023年度中国高等学校十大科技进展等奖励，近五年在Science、Nature、Cell等期刊发表论文30余篇。
来源：全国党媒信息公共平台