摘要：美国临床肿瘤学会（ASCO）近期更新了针对无驱动基因突变的IV期非小细胞肺癌（NSCLC）的动态临床实践指南，于2025年2月27日发布在《临床肿瘤学杂志（JCO）》。由加利福尼亚大学圣地亚哥分校摩尔癌症中心的Dr. Lyudmila Bazhenova与多伦
美国临床肿瘤学会（ASCO）近期更新了针对无驱动基因突变的IV期非小细胞肺癌（NSCLC）的动态临床实践指南，于2025年2月27日发布在《临床肿瘤学杂志（JCO）》。由加利福尼亚大学圣地亚哥分校摩尔癌症中心的Dr. Lyudmila Bazhenova与多伦多玛格丽特公主癌症中心的Dr. Natasha B. Leighl共同主持的专家委员会，基于三项最新临床研究证据，重点更新了HER2过表达患者的治疗建议。
▲Dr. Lyudmila Bazhenova
▲Dr. Natasha B. Leighl
本文要点：
ASCO针对无驱动基因突变的IV期NSCLC治疗动态指南发布更新，重点关注HER2过表达患者的治疗方案。基于DESTINY-Lung01试验数据，新版指南建议对于HER2免疫组化（IHC）3+的NSCLC患者，可考虑使用抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan）。专家委员会同时评估了TROPION-Lung01 III期临床试验（探索德达博妥单抗，Dato-DXd）和LUNAR试验（研究肿瘤治疗电场疗法）的最新数据。'本次指南更新的核心在于根据DESTINY-Lung01试验结果，为存在HER2过表达的肺癌患者增加新型治疗选择。'Dr. Bazhenova强调，'临床实践中必须重视HER2过表达的检测工作。'
德曲妥珠单抗与DESTINY-Lung01试验解析
本次指南更新唯一新增推荐是抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗的应用[1]。临床医生可将该方案用于HER2 IHC 3+不可切除或转移性非鳞状NSCLC患者。需特别说明的是，该推荐证据质量评级为'极低'，推荐强度为'弱'（即药物预期获益可能大于风险，但实际效果可能与预估存在显著差异）。HER2表达2+或3+的患者在NSCLC患者中占比为8%-23%。
在DESTINY-Lung01这项开放标签II期试验中，队列1（49例患者）接受6.4 mg/kg剂量治疗，队列1A（41例患者）使用5.4 mg/kg剂量[2]。队列1和队列1A的中位随访时间分别为12.0个月和10.6个月后，经确认的客观缓解率（ORR）分别为26.5%和34.1%，中位缓解持续时间（DoR）分别为5.8个月和6.2个月。值得注意的是，在队列1A的HER2 IHC 3+患者（17例）中，客观缓解率达53%（9/17），中位DoR达6.9个月。安全性方面，队列1（剂量更高）的严重药物相关不良事件发生率比队列1A显著更高（20% vs 7%）。最常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少（队列1发生率24%，队列1A未发生）和乏力（两组分别为10%和7%）。
基于已发布的研究数据，美国FDA已批准德曲妥珠单抗用于不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤患者。[3-5]
ASCO指南更新同时提及2024年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）上公布的另一项Ib期试验初步结果（DESTINY-Lung03研究第一部分队列1D）。在未经治疗的转移性NSCLC患者中，德曲妥珠单抗显示出'令人鼓舞的抗肿瘤活性'[6]。但需注意，该研究中52.8%患者曾接受EGFR-TKI治疗，且患者对德曲妥珠单抗治疗的缓解率与EGFR-TKI治疗史存在关联。作者特别指出：'这些数据提示，这项研究结果是否普遍适用于无EGFR激活突变或其他可靶向基因组变异的HER2过表达NSCLC患者，仍需进一步验证。'
TROPION-Lung01与LUNAR试验评估
指南专家委员会也审议了III期TROPION-Lung01试验数据[7]。该研究在复发/难治性IIIB/C-IV期NSCLC患者中（含/不含可靶向基因变异）对比ADC药物Dato-DXd（299例）与多西他赛（305例）。结果显示，Dato-DXd组相比多西他赛虽显著改善无进展生存期（PFS：4.4月 vs 3.7月；HR=0.75，P=0.004），但总生存期（OS）无统计学差异（12.9月 vs 11.8月；HR=0.94，P=0.530）。指南撰写组认为：'尽管研究结果为阳性，但基于非预设亚组分析的证据强度，此时尚不足以将其作为治疗推荐。'
指南专家组针对LUNAR研究中肿瘤治疗电场（TTFields）的研究结果进行评估，虽然该疗法在转移性NSCLC中相比标准方案显示出OS获益[8]，但专家组认为现有证据仍不足以支持常规推荐。尤其考虑到主要获益人群为未接受过免疫治疗的二线患者——这一群体在一线免疫治疗普及的国家（比如美国）已较为罕见。
未来展望
'当前仍存在诸多知识空白，但创新药物研发持续推进。'Dr. Bazhenova表示，'我们正密切关注HARMONi-2试验的正式发表。'III期HARMONi-2试验在2024年IASLC WCLC大会上公布了初步数据，对比双特异性抗体依沃西单抗（同时靶向PD-1和VEGF）vs.帕博利珠单抗在PD-L1阳性晚期NSCLC一线治疗中的疗效[9]。
参考文献
1. Leighl NB, Nofisat I, Drum G, et al. Therapy for stage IV non-small cell lung cancer without driver alterations: ASCO Living Guideline, version 2024.3. J Clin Oncol. Published online February 27, 2025.
2. Smit EF, Felip E, Uprety D, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(4):439-454.
3. U.S. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for unresectable or metastatic HER2-positive solid tumors. Published April 5, 2024. Accessed January 27, 2025. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-her2.
4. Meric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-expressing solid tumors: primary results from the DESTINY-PanTumor02 phase II trial. J Clin Oncol. 2024;42(1):47-58.
5. Raghav K, Siena S, Takashima A, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-positive advanced colorectal cancer (DESTINY-CRC02): primary results from a multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(9):1147-1162.
6. Planchard D, Kim HR, Suksombooncharoen T, et al. OA16.05 Trastuzumab deruxtecan monotherapy in pretreated HER2-overexpressing nonsquamous non-small cell lung cancer: DESTINY-Lung03 Part 1. Abstract presented at: IASLC 2024 World Conference on Lung Cancer; September 10, 2024; San Diego, CA. Accessed February 19, 2025. https://wclc2024.iaslc.org/wp-content/uploads/2024/09/WCLC-2024-Full-Conference-Abstract-Book.pdf.
7. Ahn MJ, Tanaka K, Paz-Ares L, et al. Datopotamab deruxtecan versus docetaxel for previously treated advanced or metastatic non–small cell lung cancer: the randomized, open-label phase III TROPION-Lung01 study. J Clin Oncol. 2024;43(3):260-272.
8. Leal T, Kotecha R, Ramlau R, et al: Tumor Treating Fields therapy with standard systemic therapy versus standard systemic therapy alone in metastatic non-small-cell lung cancer following progression on or after platinum-based therapy (LUNAR): a randomized, open-label, pivotal phase 3 study. Lancet Oncol. 2023:24(9):1002-1017.
9. Zhou C, Chen J, Wu L, et al. PL02.04 Phase 3 study of ivonescimab (AK112) vs. pembrolizumab as first-line treatment for PD-L1-positive advanced NSCLC: primary analysis of HARMONi-2. Abstract presented at: IASLC 2024 World Conference on Lung Cancer; September 8, 2024; San Diego, CA. Accessed February 19, 2025. https://wclc2024.iaslc.org/wp-content/uploads/2024/09/WCLC-2024-Full-Conference-Abstract-Book.pdf.
来源：肿瘤瞭望
