摘要：超越B细胞，不止B细胞，IL-6R抑制剂作为B细胞替代疗法在未来NMOSD治疗中提供特异性、系统性的解决方案。
超越B细胞，不止B细胞，IL-6R抑制剂作为B细胞替代疗法在未来NMOSD治疗中提供特异性、系统性的解决方案。
视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一种自身免疫介导的中枢神经系统炎症性疾病。这类免疫介导的炎症性疾病在治疗方案的选择上经历了巨大的变迁，两个关键进展推进了治疗格局的转变：一是基于关键致病机制的新型生物治疗创新范式被开创，这带来了免疫靶向治疗的快速发展；二是伴随着生物制剂和小分子治疗的多样性扩展，临床管理方法出现了重大战略变化：认识到严格控制炎症对疾病结果至关重要[1]。因此，对于NMOSD等免疫介导的炎症性疾病，不仅早期诊断和干预极其重要，以实现疾病缓解或低疾病活动状态为目标，同时防止靶器官损伤从而为生活质量和寿命带来积极影响，已经成为疾病管理的标准范式。在神经免疫序贯治疗的展望中，有学者郑重提出在控制炎症或致病成分之后，重置免疫系统，最终促进和维持免疫稳态的序贯治疗策略[2]，是NMOSD等免疫介导的炎症性疾病患者获得更佳临床结局的关键。免疫介导的炎症性疾病（IMID）是指由免疫异常介导的炎症级联反应导致多个组织器官受累，并具有高度异质性的一类慢性疾病的总称，包括类风湿关节炎、脊柱关节炎疾病谱、结缔组织病、皮肤炎症性疾病（如银屑病和特应性皮炎）、炎症性肠病、哮喘和神经系统自身免疫性疾病，如多发性硬化、NMOSD[1]。这类疾病通常具有复发-缓解的病程特点，是临床上面临的重大系统性医学挑战，通常还伴有各种合并症，包括心血管疾病、代谢和骨骼疾病以及认知缺陷，进一步对生活质量和死亡率产生不利影响。20世纪末IMID的治疗仍严重依赖糖皮质激素和具备广谱免疫抑制能力的小分子化合物，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、麦考酚酯等，但激素的疗效会随着时间的推移而减弱，并且对骨骼、心血管系统和代谢功能产生较大毒性，其他广谱免疫抑制剂同样会导致骨髓抑制、肝肾功能损伤等严重不良反应，并增加机会性感染和恶性肿瘤发生风险[1,3]。不仅是安全问题，在疗效方面患者的临床结局也未达预期，部分反应者和无反应者很常见，很少达到完全缓解，这也导致长期残疾成为IMID患者的预期常态。广谱免疫抑制疗法在疗效与安全性上的不足促使研究者开始以关键病理机制为基础，以阻断特定细胞因子通路为思路，在免疫靶向治疗方面进行不懈探索，然而在这个过程中仍然未能找到广谱免疫抑制剂（IST）与疾病发病机制的密切关联。随着生物制剂开发进程加快，免疫介导的炎症性疾病（IMID）致病机制“公共”和“私人”层次免疫途径的重要性得到认可，特别是关于适应性免疫机制和功能上离散的T细胞亚群在IMIDs疾病模型中的地位被重新评估并获得主导作用。早期通过广泛抑制异常免疫细胞旨在实现高应答率和缓解已取得一定疗效，但也为相当比例的患者在可接受的毒性负担下带来短期和长期的安全风险。
▌ 控制炎症和免疫激活是获得更佳临床结局的基石
在临床早期通过积极使用靶向治疗控制炎症从而防止不可逆的组织损伤对疾病结局至关重要，更佳的疾病结局只有在炎症得到完全控制的情况下才可能发生[1]。“免疫重塑”概念的提出开拓了疾病的新思路。免疫重塑后机体免疫系统既能完成对体外病原体的抵御、清除机体中病变的包括记忆细胞在内的效应细胞，又能重塑免疫反应针对自身抗原的耐受，不至于引起自身免疫反应[4]。既往大量临床研究表明，实现病情长期缓解、避免复发的前提是通过免疫重塑来维持免疫稳态[5]。由此，有研究者提出了“序贯免疫疗法”框架[2]，首先针对特定的炎症通路或致病成分控制炎症，同时尽量减少广泛的免疫抑制；其次通过消除致病性免疫记忆细胞或促进对自身抗原的耐受来重置免疫系统；最后增强调节性T细胞的功能，并支持组织修复机制，促进和维持免疫稳态。既往的广谱免疫抑制剂广泛抑制与免疫反应有关细胞（T细胞、B细胞、巨噬细胞等）的增殖和功能，在改善病情的同时亦可导致机体对外界病原体的抵抗能力下降，并不能帮助机体恢复免疫稳态。
以NMOSD为例，为免疫介导炎症性疾病的治疗研究提供更佳范式
NMOSD是中枢神经系统中一种典型的由自身免疫介导的炎症性疾病，曾被归属为MS的特殊亚型，但随着AQP4抗体的发现，NMOSD被诊断成为不同于MS的独立疾病实体。
▌ 从广泛耗竭走向精准调节，临床需要系统性特异性强的解决方案
对于MS、NMOSD这类中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，早期研究发现B细胞耗竭疗法（BCDT）可以有效改善患者临床结局[6]。目前在NMOSD治疗方案中，BCDT主要包括抗CD20单抗和抗CD19单抗，虽然BCDT在研发初期旨在可以广泛耗竭B细胞谱系范围从而去除免疫系统的异常成分，但在实际治疗过程中发现，现有的BCDT对抗体分泌细胞（ASC）的耗竭能力仍然不足，这主要是由于长寿命浆细胞表面不表达CD19和CD20，而是富集IL-6R，因此抗CD19单抗无法耗竭长寿命浆细胞，靶向CD20的生物单抗无法有效清除部分记忆B细胞及抗体分泌细胞，这也是BCDT治疗期间患者不能充分高效应答及长期缓解的重要原因[7]，而长期广泛无差别耗竭B细胞谱系还可能导致免疫系统损失并失衡，从而导致短期和长期的感染风险增加[8-10]深入探索NMOSD疾病机制后发现，NMOSD的致病过程可被视为一种从外周到中枢全线“失控”的广泛性炎症级联反应[11]。NMOSD发病机制涉及多个环节的协同作用，在外周T细胞向Th17细胞的异常分化，导致IL-6、IL-21等炎症因子异常大量释放，不仅诱导致病性T细胞的分化增殖，同时促进祖B细胞分化为致病性浆母（PB）细胞和浆细胞，IL-6炎症因子进一步导致血脑屏障及血眼屏障通透性改变、细胞旁路结构和功能的破坏，与此同时致病性抗体、效应细胞、炎症因子、趋化因子在中枢神经系统（CNS）中主要攻击星形胶质细胞，受损后进一步大量分泌IL-6，使CNS内胶质细胞、神经元与炎症细胞之间通过cross-talk形成炎症环路，从而IL-6作为炎症放大器显著增强CNS炎症反应。总而言之，IL-6不仅在外周致病性T/B细胞分化中扮演重要角色，也是NMOSD这场炎症级联反应中非常关键的细胞因子，驱动或加剧NMOSD炎症级联反应的发生。萨特利珠单抗是一种靶向人源化抗IL-6R单克隆IgG2抗体，以高亲和力全面结合IL-6膜结合受体与可溶性受体，经pH依赖的抗体循环工艺改造而成，能与IL-6R多次结合精准、高效、持久地抑制IL-6信号通路，包括在外周精准抑制致病性PB细胞亚群成熟分化从而减少致病性AQP4抗体的分泌、抑制致病性T细胞的分化增殖从而阻止自身免疫级联激活以帮助机体实现免疫重塑，保护血脑屏障和血眼屏障结构与功能，以及在中枢神经系统内抑制炎症活化级联爆发从而减少星形胶质细胞、少突胶质细胞、轴索及神经元等组织损伤[13]，此外作为一种IgG2类型抗体，不产生ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用）、 CDC（补体作用）效应，从而减少了脱靶效应及发生细胞因子综合征的风险[14]。不仅扫除了当前免疫系统的异常成分，更从源头消除了疾病复发的隐患。在接受萨特利珠单抗治疗最长时间超过9年的长期随访研究（SAkuraMoon）中[15,16]，AQP4抗体阳性NMOSD患者接受萨特利珠单抗维持治疗后，91%的患者（95%CI, 83%-95%）无严重复发，83%（95%CI, 74%-90%）无持续EDSS恶化，在安全性方面，SAkuraMoon研究中的NMOSD患者发生感染、严重感染的概率低于双盲期，并且随着治疗时间延长，发生感染和严重感染的患者比例反而逐年下降。有研究观察到，在治疗NMOSD患者时添加IL-6R阻断剂不仅可降低年复发率，治疗1年后患者多种免疫相关细胞恢复至健康对照水平[17]。以上关于NMOSD疾病机制研究进展和抗IL-6R疗法等新型治疗药物循证证据表明，通过控制炎症，有望重建免疫系统，最终促进并维持免疫稳态，这也为NMOSD等免疫性疾病的长期缓解甚至远期“临床治愈”目标的实现开拓了全新的治疗思路。
结语
随着医学的不断突破与发展，对NMOSD等免疫介导的炎症性疾病本身的认知正经历着深刻的变革，多项研究表示，只有早期有效控制炎症水平和调节免疫失衡才能真正改善患者的远期预后。炎症异常激活是贯穿NMOSD等疾病发病机制和临床表现的核心，从广谱免疫抑制剂到广谱免疫耗竭剂，再到精准调节生物制剂的使用，针对NMOSD的治疗手段不断迭代更新，抗IL-6R疗法通过全方位阻止炎症级联反应，同时纠正免疫紊乱，为NMOSD的长期缓解带来了新的治疗选择。
参考文献：
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