脑转移潜在机制！哈尔滨医科大学：揭示抑制肺腺癌脑转移新策略

摘要：脑转移是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）突变肺腺癌靶向治疗失败的重要原因。在这些患者中，RBM10表达降低与脑转移相关。然而，RBM10影响EGFR突变LUAD脑转移的机制尚不清楚。

【导读】脑转移是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）突变肺腺癌靶向治疗失败的重要原因。在这些患者中，RBM10表达降低与脑转移相关。然而，RBM10影响EGFR突变LUAD脑转移的机制尚不清楚。

3月11日，哈尔滨医科大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“RBM10 deficiency promotes brain metastasis by modulating sphingolipid metabolism in a BBB model of EGFR mutant lung adenocarcinoma”，本研究表明RBM10通过调节鞘脂代谢在抑制EGFR突变的肺腺癌脑转移中发挥重要作用。当RBM10低表达时，GALC进入细胞核发挥作用。S1P增强BBB通透性，从而促进脑转移。此外，动物实验表明，靶向药物芬戈莫德（S1P抑制剂）和RU-SKI-43 （RBM10突变的潜在药物）可抑制脑转移瘤的生长。本研究揭示了肺腺癌脑转移的潜在机制，并为进一步研究提供了可能的治疗靶点。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03347-1#Sec26

01 研究背景

肺癌脑转移是导致肺癌患者治疗失败和死亡的主要原因。在66.3%的亚洲非吸烟肺腺癌（LUAD）患者中存在表皮生长因子受体（EGFR）突变，在这些患者中，高达29%在初诊时被检测到脑转移。一项临床试验表明，吉非替尼联合放疗可使EGFR突变患者的脑转移复发率达到50%。此外，EGFR突变患者的脑转移发生率显著高于EGFR野生型患者，EGFR 19外显子缺失突变（19Del）患者的脑转移发生率高于EGFR 21外显子突变患者。肺癌患者接受3年酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后，脑转移的患病率从初诊时的25%上升至45%。肺癌脑转移已成为EGFR突变患者靶向治疗失败的重要原因。因此，有必要了解EGFR突变的肺腺癌脑转移的机制，从而制定有效的预防和治疗策略。

RNA 结合基序蛋白 10（RBM10）是一种肿瘤抑制因子。RBM10 在包括肺腺癌（LUAD）、结肠癌和肝癌在内的多种癌症中突变率较高。值得注意的是，在中国人群中，RBM10 突变存在于约 8% 的所有肺腺癌病例中，使其成为该癌症类型中第四常见的突变基因。这些突变导致肺腺癌中 RBM10 表达降低，且在 IV 期肺腺癌患者中的降低程度显著高于 I - III 期患者，这表明 RBM10 在肿瘤转移中发挥着作用。

02 RBM10在EGFR-TKI耐药中的重要作用

研究分析也表明，RBM10 参与了 EGFR-TKI 耐药性。敲低 RBM10 会促进 P-糖蛋白（一种耐药性标志物）的表达。此外，SK1/S1P/S1PR2 信号通路会导致慢性粒细胞白血病（CML）对伊马替尼产生耐药性，而 SK2/S1P/S1PR1/S1PR3 信号通路会使 A549 肺癌细胞系对依托泊苷产生耐药性。这表明 RBM10 可能通过 S1P 信号通路在 EGFR-TKI 耐药性中发挥重要作用。在 shRBM10 组中，芬戈莫德（一种 S1P 抑制剂）和奥希替尼（一种 EGFR-TKI）的 IC50 值高于对照组。在体外模型中，联合用药组的TEER降低。此外，芬戈莫德与奥希替尼联合使用显著降低了脑转移能力。动物实验表明，联合治疗显著减少了脑转移，与单独使用奥希替尼相比，病灶荧光强度显著降低。