摘要：对非小细胞肺癌（NSCLC）治疗策略的探索和优化始终是肿瘤研究领域的焦点。过去10余年间，在晚期NSCLC全身治疗策略方面最关键的突破当属以EGFR（表皮生长因子受体）、ALK（间变性淋巴瘤激酶）为靶点的分子靶向治疗和以抗PD-1/PD-L1为代表的肿瘤免疫治
转自：中国医药报
对非小细胞肺癌（NSCLC）治疗策略的探索和优化始终是肿瘤研究领域的焦点。过去10余年间，在晚期NSCLC全身治疗策略方面最关键的突破当属以EGFR（表皮生长因子受体）、ALK（间变性淋巴瘤激酶）为靶点的分子靶向治疗和以抗PD-1/PD-L1为代表的肿瘤免疫治疗，相关药物和疗法已在临床实践中普及。同时，针对其他相关靶点的分子靶向药也陆续获批上市，NSCLC治疗取得长足进步。
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EGFR-TKI
耐药问题逐步改善
自2004年在NSCLC中发现EGFR突变起，经过20余年的探索和临床研究，针对EGFR突变NSCLC患者的靶向治疗取得了革命性进步。伴随EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的更新迭代，患者生存期显著延长，生活质量明显改善。
2003年，首个EGFR-TKI吉非替尼获得美国食品药品管理局批准上市。当时尚未发现其仅对EGFR敏感突变有效，后续的一系列研究接连证实了EGFR-TKI的这一特性。研究者留意到EGFR-TKI的耐药问题，开始探寻耐药机制与解决方案。第二代EGFR-TKI未能解决耐药的根源——T790M突变，直至第三代EGFR-TKI奥希替尼的出现，这一问题才得到改善。
纵观EGFR-TKI市场，IQVIA Oncology Dynamics（OD）数据库信息显示，2017年至2024年三季度，第一代EGFR-TKI使用量逐年下降，第三代使用量逐年上升，第二代使用量在2020年达到峰值后呈下降趋势。
此外，还有针对C797S和外显子20插入突变（20ins）等其他耐药机制的EGFR相关药物在中国上市或正在研发中。其中，莫博赛替尼、佐利替尼等已获批上市。
ALK-TKI
临床应用呈增长趋势
ALK作为晚期NSCLC的关键治疗靶点，于2007年被首次发现，堪称肺癌靶向治疗领域继EGFR突变之后的又一重大发现。随着ALK通路研究的持续深入，各类ALK抑制剂不断涌现，目前已有8款ALK-TKI在中国获批上市。第二、三代ALK-TKI能够弥补患者对第一代药物耐药的不足。针对第二、三代ALK-TKI耐药的研究正在推进，新的第三代和第四代药物研究已初显成效。
根据OD数据库信息，2017年至2024年三季度，ALK突变的检测率整体呈上升趋势，ALK-TKI在相应人群中的临床应用呈增长趋势。
ROS1抑制剂
多款产品陆续上市
ROS1（c-ROS肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶）与ALK具有显著的序列同源性，ROS1阳性与ALK阳性NSCLC具有相似的临床特征，目前大多数可用的ALK抑制剂也靶向ROS1。克唑替尼最初被开发为MET（间质-上皮转换因子）激酶抑制剂，随后被发现是ALK和ROS1的有效抑制剂。
2017年，克唑替尼在中国获批用于治疗ROS1阳性NSCLC。随后，其他ROS1抑制剂陆续获批上市，如恩曲替尼、安奈克替尼、瑞普替尼、他雷替尼。洛拉替尼和伊鲁阿克针对ROS1突变NSCLC的适应证正处于临床试验阶段，此前这两款药物已获批ALK突变NSCLC适应证。
罕见突变靶点药物研发和上市进展积极
罕见突变靶点药物因基因罕见或研发难度大，目前获批上市的品种不多。近年来，陆续有针对RET（转染重排基因）、MET、BRAF（V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源体B）、NTRK（神经营养性酪氨酸受体激酶）、HER2（人表皮生长因子受体2）等突变NSCLC的药物获批上市。
针对RET融合突变的NSCLC患者，以往使用的药物是多用途多激酶抑制剂，相对活性较低、毒性高。近年来，多种高选择性RET抑制剂研发成功，为RET融合突变的NSCLC患者提供了新的治疗选择。目前，普拉替尼和塞普替尼已在中国获批上市；SY-5007正处于Ⅲ期临床试验阶段，拟用于治疗RET融合突变的晚期NSCLC患者。
2021年6月，赛沃替尼在中国获批上市，适用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有MET外显子14跳变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。此后，谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼相继获批上市，为患者提供了更多用药选择。
针对BRAF V600突变的NSCLC患者，以往采用传统化疗与免疫治疗，疗效欠佳。2022年3月，达拉非尼联合曲美替尼的双靶联合治疗方案在中国获批，用于治疗BRAF V600E突变阳性的转移性NSCLC患者。此外，恩考芬尼正处于Ⅱ期临床试验阶段，拟联合比美替尼用于治疗既往未接受过治疗，或曾在转移情况下接受过一次系统性治疗的转移性BRAF V600E突变型NSCLC患者；HLX208也处于Ⅱ期临床试验阶段，拟单药或联合斯鲁利单抗用于治疗BRAF V600E或BRAF V600突变的晚期实体瘤。
NTRK基因融合是NSCLC罕见驱动基因变异类型之一，近年来业界关注度有所提高。目前，瑞普替尼正处于Ⅱ期临床试验阶段，拟用于治疗携带ROS1、NTRK1、NTRK2和NTRK3重排的NSCLC实体瘤；XZP-5955正处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段，拟用于治疗NTRK或ROS1融合和突变的局部晚期/转移性实体瘤。
对于HER2突变的NSCLC患者，以往采用化疗、免疫治疗及抗血管生成治疗，疗效有限。2024年10月，抗体偶联药物德曲妥珠单抗在中国获批，单药用于治疗存在HER2突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。2024年9月，瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）首次申请上市，目前正在审评中，拟用于治疗既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性HER2突变NSCLC成人患者。今年1月，口服选择性HER2-TKI宗格替尼申请进口，目前正在审评中。此外，BAY 2927088正处于Ⅲ期临床试验阶段，拟用于治疗携带HER2激活突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
免疫治疗
市场份额快速增长
NSCLC有确切驱动基因改变时，通常优先采用靶向药物治疗；针对无驱动基因改变的患者，免疫疗法逐渐成为主要治疗模式。根据OD数据库信息，2017年至2024年三季度，NSCLC免疫治疗市场份额快速增长，已超过EGFR抑制剂和ALK抑制剂。
针对NSCLC患者的免疫疗法包括免疫单药治疗、双重免疫治疗、免疫治疗联合化疗。其中，免疫单药治疗、免疫治疗联合化疗是非驱动基因和靶向治疗耐药晚期NSCLC一线治疗标准，且在早期新辅助治疗和辅助治疗中有所发展。对于PD-L1高表达患者，免疫治疗联合化疗可改善长期生存；对于PD-L1阴性表达患者，双重免疫治疗可改善长期生存。目前，国内共有12款抗PD-1/PD-L1药物获批NSCLC相关适应证。
根据OD数据库信息，2017年以来，在NSCLC一线非驱动基因阳性患者中，免疫类药物相关治疗占比增长较快，到2024年三季度，在一线患者中治疗占比超过50%，在辅助治疗中占比接近25%，方案组合以免疫治疗联合化疗为主。目前，业界正在积极研究新的免疫治疗联合策略。
随着医学诊疗手段的不断进步，以及NSCLC相关靶点、机制的发现和研究的推进，药物联合应用将进一步推动NSCLC治疗创新。未来，准确的NSCLC亚型分类将在个性化治疗中发挥越来越重要的作用。
来源：新浪财经
