摘要：近日，江倩教授团队在血液病领域顶级学术期刊《Blood》上发表了最新研究成果，提出了一种在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)预测治疗失败的模型，为慢性髓系白血病(CML)个体化治疗提供了新的证据。
编者按：近日，江倩教授团队在血液病领域顶级学术期刊《Blood》上发表了最新研究成果，提出了一种在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)预测治疗失败的模型，为慢性髓系白血病(CML)个体化治疗提供了新的证据。
第一作者：张小帅
共同第一作者：刘兵城教授、黄健教授、张龑莉教授、许娜教授
通讯作者：江倩教授
共同通讯作者：黄晓军院士
专家介绍
黄晓军
博士生导师、主任医师、北京大学博雅讲席教授
中国工程院院士
北京大学血液病研究所所长，国家血液系统疾病临床医学研究中心主任
中国医学科学院学术咨询委员会学部委员
法国国家医学科学院外籍院士
国自然基金委创新群体、教育部、科技部创新团队负责
世界华人医师协会第四届理事会副会长
第四、五届中国医师协会血液科医师分会会长
中国病理生理学会实验血液学分会主任委员
第九届中华医学会血液学分会主任委员
江倩
医学博士、主任医师、二级教授、博士生导师
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学血液病研究所
北京大学人民医院血液科副主任
国际CML基金会（iCMLf）国家代表委员会成员
中华医学会血液学分会委员、白血病-淋巴瘤学组副组长
北京医学会血液学分会候任主任委员
中国中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专委会副主任委员、白血病分会主任委员
中国老年医学学会血液学分会白血病学术工作委员会副主任委员
张小帅
博士研究生
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学人民医院
北京大学血液病研究所
研究背景
TKI时代，CML患者的总生存率接近常人，但仍有20-30%的患者在治疗过程中发生治疗失败，如不早期识别、严密监测和及时干预可导致疾病进展甚至威胁生命。国内外指南均建议，对于达到治疗失败里程碑的患者，应考虑更换TKI治疗。但如何早期、准确预测TKI治疗失败的高危患者，对于TKI的选择和CML疾病管理至关重要。
2022年，江倩教授团队发表了伊马替尼治疗失败的临床预测模型(IMTF)点击查看>>慢性髓性白血病一线伊马替尼治疗失败的临床预测模型，并在全国76家多中心及意大利单中心数据中进行了外部验证。显示IMTF模型可有效预测CML患者一线接受伊马替尼治疗失败的概率，有助于早期识别高危伊马替尼失败人群。
随着越来越多的患者接受第二代TKI作为一线治疗，现有的预测评分系统包括Sokal、ELTS及IMTF在识别TKI治疗失败高风险患者方面已无法完全满足临床需求。为此，江倩教授团队基于北京大学人民医院的1955例患者数据开发了一线服用伊马替尼或第二代TKI的CML患者发生治疗失败的临床预测模型，并通过来自76家中心的3454名患者的数据进行了外部验证。
研究方法
该研究主要采用Cox和Fine-Gray模型进行单、多因素分析，以识别与TKI治疗失败相关的变量并建立预测模型。使用1000次自助抽样法确定风险分数截断值，同时利用Fine-Gray检验、最小P值法、Bonferroni校正及核密度估计可视化分布法选取最佳截断值，将患者分为TKI治疗失败低、中、高危组。时间依赖性ROC曲线、临床决策曲线和校正曲线等方法用于评价该模型的预测效能和表现。倾向性评分配对(PSM)用于调整伊马替尼和第二代TKI人群间的基线差异。
研究结果
训练集多因素分析显示，男性、初诊时更高的年龄、更低的血红蛋白浓度、更高比例的外周血原始细胞、更长的脾脏肋下厘米数，以及初诊时携带高危Ph+附加染色体异常(ACAs)与TKI治疗失败显著相关，且这些因素之间无显著交互作用。基于上述因素，使用Fine-Gray多因素分析构建TKI治疗失败模型，计算方式如下：
该模型将患者分为低(≤1.3115)、中(1.3115 - 2.4266)、高(>2.4266)危险度组。在训练集和验证集中分析显示：
1、该模型可以预测伊马替尼和第二代TKI治疗患者的累计治疗失败率；
2、适用于各个年龄段患者；
3、该模型在时间依赖性ROC曲线下的面积(AUROC)表现优异，优于Sokal和ELTS评分系统，并且该模型能进一步细化、重新定义Sokal和ELTS各危险度人群的TKI治疗失败风险；
4、拓展该模型的应用发现，该模型还能预测TKI治疗分子学反应(MMR、MR4和MR4.5)的累积获得率、无疾病转化生存及CML相关生存率；
5、PSM分析显示，该模型识别出的中、高危组患者接受第二代TKI治疗的失败率显著低于伊马替尼。
研究者解析
该预测模型的提出，为CML患者初始TKI疗法的个体化选择提供了新的依据。能帮助医师在初诊时识别高危患者，予以更多的关注和管理，制定切合实际的治疗目标，并指导一线治疗药物的选择，进一步改善患者的整体治疗结局，为个体化精准管理和治疗提供重要依据。
评述
《Blood》同期还刊登了国际CML大咖、来自意大利都灵大学的Giuseppe Saglio教授对江倩教授团队工作的重要评述。Saglio教授指出，随着TKI的问世和发展，CML患者的总体生存率已接近正常人群，仅极少部分患者会死于疾病进展至加速或急变期。在这种背景下，相对于预测“少见”的CML死亡事件，早期预测患者TKI治疗失败显得更为重要，如何选择合适的一线治疗药物对患者预后也至关重要。Saglio教授评述道：“该模型是一个极具前景的工具，或将成为与现有的Sokal评分和欧洲治疗与结果研究（ELTS）评分同等重要的工具，能够为临床医生提供一个可靠的决策支持系统，帮助优化一线TKI药物的选择”。
Saglio教授还指出，随着新型TKI（如Asciminib）未来获得一线治疗的批准，治疗成本将成为治疗方案决策中日益重要的考量因素，该预测模型不仅能够为高收入国家的CML患者提供更加个性化的治疗方案，还特别适用于资源有限、中低收入国家和地区的患者，有助于优化医疗资源分配，实现治疗性价比与临床获益的最大化。
链接：
原文链接：
1)https://www.nature.com/articles/s41375-023-01875-3；2)https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10428194.2023.2255804
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来源：医悦汇