摘要：近日，由中华医学会、中华医学会感染病学分会主办的“中华医学会第十八次感染病学学术会议（CSID 2024）”在湖南省长沙市如期举行。本次会议汇聚国内外专家，共同探讨新型冠状病毒感染、细菌和真菌感染、病毒性肝病、医院感染控制、临床微生物检测以及新发传染病防控的最
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慢乙肝功能性治愈的定义、策略与新药研究进展
撰文 | 医学界会议报道组
近日，由中华医学会、中华医学会感染病学分会主办的“中华医学会第十八次感染病学学术会议（CSID 2024）”在湖南省长沙市如期举行。本次会议汇聚国内外专家，共同探讨新型冠状病毒感染、细菌和真菌感染、病毒性肝病、医院感染控制、临床微生物检测以及新发传染病防控的最新研究。
10月22日，北京大学医学部庄辉院士在CSID 2024上发表了“慢性乙肝功能性治愈不是梦”的重要报告。庄辉院士在报告中深入解析了慢性乙肝功能性治愈的定义、应用现行抗病毒药物提高慢性乙肝功能性治愈率及提高慢性乙肝功能性治愈率的新药。本文特整理庄辉院士在报告中的关键观点，以供读者深入了解。
图1 庄辉院士做大会报告
功能性治愈的定义
乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球重大的公共卫生问题。近年来，我国在慢性乙型肝炎（CHB）防治方面取得了较多成果，但CHB患者的“存量”仍然巨大。功能性治愈是国内外目前CHB防治指南公认的理想治疗目标，定义为实现HBV DNA继续巩固治疗24周后以上指标维持不变，且停止治疗后24周内维持不变[1-6]而当CHB患者在基线时已存在HBV相关肝硬化，并通过核苷酸类似物（NAs）治疗获得HBsAg消失时，其发展为肝细胞癌（HCC）的风险高于无肝硬化的患者。由于肝硬化患者不可能在组织学上完全逆转，因而无法实现功能性治愈。因此，根据2024年世界卫生组织的指导，肝硬化患者需要终生治疗，不应停药[7]。应用现行抗病毒药物提高慢性乙肝功能性治愈率
在NAs或Peg-IFN-α的单药治疗模式下，无论HBsAg呈阴性或阳性，CHB患者实现功能性治愈的概率均低于5%。随着治疗持续时间的延长，这一概率有所提高，但最高不超过10%[8-12]。因此，我们需要新的策略。目前，抗HBV药物对优势人群获得功能性治愈新策略主要有2类[13-15]，一个是NAs治疗后，加用或单用Peg-IFN-α治疗获得功能性治愈的优势人群治疗策略，其优势人群需要符合4个条件：HBV DNAHBeA消失（±抗-HBe）；HBsAg既往研究表明，选择NAs治疗的CHB优势人群，加用或单用Peg-IFN-α可获得较好的HBsAg清除率（19.12%-55.84%）。在47例功能性治愈患者中，23.4%（11/47）实现完全治愈[肝内cccDNA（-）/HBsAg（-）][16]。1.无肝硬化的CHB；
2.HBsAg
3.HBeAg血清学转换（抗-HBe阳性），或HBeAg（-）CHB；
4.HBV DNA
5.ALT
6.NA≥3年；
7.巩固治疗至少1年，上述指标维持不变；
8.停药后确保密切监测2024年荟萃分析[19]24篇论文3732例CHB，发现在停止NAs治疗的决策中，亚洲人群的HBsAg目标治疗水平应设为庄辉院士提出，对于非肝硬化CHB患者，若治疗后HBV DNA巩固治疗治疗至少1年，上述指标维持不变可停止NAs治疗。提高慢性乙肝功能性治愈率的新药
近年来，许多CHB抗病毒治疗的新药或策略取得了显著的进展。目前的药物研发策略主要分为两大类：第一类是靶向病毒制剂（DAA），包括抑制病毒复制的药物，如衣壳组装调节剂（CAM），以及进入抑制剂和逆转录酶抑制剂；此外，还有降低病毒抗原表达的药物，如反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）以及核酸聚合物（NAPs）。第二类是靶向宿主制剂（DHA），包括诱导固有免疫、适应性免疫的药物以及治疗性疫苗[20-21]BPV Ⅱb期试验（B-Clear）是一项多中心、随机、开放的临床试验，给予患者每周一次Bepirovirsen（300mg）治疗，持续24周。在停药24周后，NAs经治和NAs初治患者的HBsAg[22]B-Together研究表明，BPV在治疗CHB方面展现了一定的疗效，尤其对于基线HBsAg较低的患者[23]。然而，序贯PegIFN治疗未能有效维持患者病毒学应答。此外，B-Well研究（Bepirovirsen的Ⅲ期临床试验）正在开展中。siRNAVIR-1128Ⅱ期临床试验和AB-729Ⅱ期临床试验表明，siRNA有限疗程联合NA治疗可显著降低HBsAg水平，但不能获得HBsAg消失[24]。siRNA有限疗程+Peg-IFNα≥24周+NA于EOT和停药后24周HBSAg消失率高于Peg-IFNα（12周）。PIRANGA研究发现，当Xalnesiran与免疫调节剂联合使用时，HBsAg转阴和血清转换率最高[25]。REEF-2显示，JNJ-3989+JNJ-6379治疗未实现功能性治愈[26]。小结
目前联合策略的研究仍处于探索阶段，最佳联合策略尚未明确。如何联合、何时联合，如何序贯治疗，治疗的持续时间，以及如何根据患者的个体化因素（基线HBeAg状况、HBV DNA载量、HBsAg水平、有无肝硬化等）实施治疗策略等问题仍有待解决。最后，庄辉院士表示，尽管当前CHB的治疗仍面临诸多难题，但随着新药研发的不断推进和多元化治疗策略的探索，我们有理由相信，未来CHB的治愈率将得到进一步提高，为更多患者带来福音。山高路崎，行则将至治愈乙肝不是梦！专家简介[9] Marcellin P, et al. Liver Int. 2019; 39(10):1868-1875
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来源：医学界消化频道
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