摘要：重症肌无力（MG）是一种由神经肌肉接头处的特异性自身抗体引起的自身免疫性疾病，具有发病机制复杂、病程迁延、症状多样、易反复等特点，给患者生活质量造成极大影响。传统免疫治疗药物和非特异性免疫抑制剂虽然在一定程度上能够缓解病情，但往往伴随着诸多不良反应和治疗局限性
重症肌无力（MG）是一种由神经肌肉接头处的特异性自身抗体引起的自身免疫性疾病，具有发病机制复杂、病程迁延、症状多样、易反复等特点，给患者生活质量造成极大影响。传统免疫治疗药物和非特异性免疫抑制剂虽然在一定程度上能够缓解病情，但往往伴随着诸多不良反应和治疗局限性，难以满足临床治疗需求。
近年来，多种新型靶向生物制剂的涌现，在攻克传统治疗困境方面展现出巨大潜力，为MG的治疗提供了全新的方向与选择。基于此，神经时讯特邀中国医科大学附属第一医院朱瑞霞教授，针对MG的治疗困境以及新型靶向生物制剂的治疗进展和优势展开分享，以期为 MG 的治疗提供前沿且具有实践指导意义的思路，助力临床医生优化治疗方案，让更多患者受益。
MG是一种由自身抗体介导的神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病 [1]，属于罕见病中的常见病，全球患病率为150/100万～250/100万患者，预估年发病率为4/100万～10/100万，疾病发病率无种族和地区差异[2]。MG可以发生在任何年龄段，但有两个发病高峰，一是20～40岁的青年女性，二是40～60岁的中年男性，且该病存在家族遗传倾向[3]，部分患者有家庭史，例如母女或者父子均患有MG。
图1 发病机制和免疫调节
图2 MG病理示意图
朱瑞霞教授指出，MG的治疗手段主要包括4个方面：一是对症治疗，主要应用溴吡斯的明；二是胸腺切除手术；三是长期免疫治疗，包括激素和非激素免疫制剂等；四是快速起效疗法，例如FcRn、依库珠单抗等[4]。然而，目前尚无临床研究比较不同药物之间的疗效差异[5]。因此，药物选择缺乏统一标准，很大程度上依赖临床医生的经验。传统治疗手段虽然能在一定程度上缓解MG的症状，但仍有10%的难治性MG治疗效果不理想，治疗后日常活动量表（ADL）评分仍大于6分。此外，传统治疗伴有不良反应，例如血糖/血压异常、股骨头坏死、骨质疏松等，给患者及其家庭带来一定困扰。
近年来，靶向药物的出现为MG的治疗提供了更多选择，其中上游药物可抑制抗体产生，下游药物可清除抗体或发挥抑制抗体作用，具体药物包括依库珠单抗、补体抑制剂、M胆碱能受体拮抗剂等。如何基于不同抗体类型，兼顾疗效、安全性与可及性，合理制定个体化、精准化的治疗方案，是MG治疗领域的热门话题，也是每位医生需要思考的问题。
2024年，朱瑞霞教授在Frontiers发表了《新型重症肌无力生物制剂的历史与展望》一文，系统回顾了近年来有关MG新型生物制剂的研究进展，总结分析了乙酰胆碱受体抗体相关MG、MuSK相关MG、血清阴性MG患者应用新型靶向生物制剂的治疗策略及面临的挑战。同时，文章还阐述了其他干预疗法的研究成果，并对未来研究方向提出了展望。
图3 《新型重症肌无力生物制剂的历史与展望》
文章重点针对近期开展的II期和III期临床试验进行解析，初步证实了试验所用靶向药物在MG治疗中的有效性。不过，朱教授也表示，这些药物试验持续时间普遍较短，无法充分评估MG的复发缓解特性以及药物的长期疗效和安全性。因此，未来开展高质量的随机对照试验并延长随访时间，以进一步验证这些药物的长期效果与安全性至关重要。
与此同时，新型抗体技术的持续进步，有助于实现更精准的患者分层诊断与治疗，也为研发更先进的靶向药物提供了更有力的支持。这些研究进展推动了靶向药物个体化治疗的发展，使其在减少不良反应、加速起效方面更具优势，未来有望成为MG治疗新趋势[6]。
泰它西普是一种创新靶向生物制剂，可以同时靶向B淋巴细胞刺激因子和增殖诱导配体，直击致病性抗体产生的源头，抑制B细胞的分化，抑制浆细胞产生抗体，从而发挥治疗作用。
据朱教授介绍，国内开展的II期临床研究证实泰它西普对全身型MG展现出了良好的治疗效果和安全性。研究共纳入了41例患者，其中29例被随机分到160 mg和240 mg两个治疗组，每周给药一次，持续24周，以第24周QMG评分改变为主要终点。结果显示，泰它西普能够显著降低患者的QMG评分、有效改善临床症状，安全性方面也表现出良好的耐受性。研究期间未发现导致停药或者死亡的严重不良事件，多数报道不良事件均为轻度到中度，安全性数据为MG的治疗提供了有力支持。目前，Ⅲ期研究已完成入组，初步结果证实泰它西普对全身型MG有较好的疗效[7]。
图4 评分自基线变化情况
图5 不同治疗时间治疗应答情况（240mg组）
朱教授还提到，真实世界研究也证实泰它西普对难治性、全身型、眼肌型和MG危象等有较好的治疗效果和安全性。例如，卜碧涛教授的研究回顾了泰它西普治疗难治性MG的疗效和安全性，结果显示3个月时有75%的患者显示出较好的临床改善效果，6个月时91.1%的患者有显著的症状改善，即使在患者停药后仍有症状改善，体现了泰它西普较好的长期疗效。孙争宇教授对泰它西普在神经免疫性疾病中的应用疗效进行了观察研究，发现规范使用泰它西普3个月，患者ADL评分和QMG评分改善明显，激素使用也顺利减量。黄莹莹教授开展的泰它西普对于MG危象案例治疗的分析纳入了2例MG危象患者，经过泰它西普联合治疗，2例患者的呼吸功能、肢体无力均明显改善。朱教授表示，因不同患者的病情、免疫状态存在差异，新型靶向生物制剂的疗效各异，需进一步探索基于患者个体化情况的方案选择。
此外，朱教授还介绍了其所在单位使用泰它西普的治疗经验。她认为泰它西普适用于以下4种临床场景：一是已使用足量、足疗程传统生物制剂，但症状控制不理想的患者；二是病情进展迅速，很快发展为危象的患者；三是用药后，反复出现危象的患者；四是伴有自身免疫性疾病的患者，选用泰它西普可起到“一箭双雕”的效果。
谈及患者的药物选择，朱教授指出，最新发表的文章提出可以基于组学筛选药物，以此判断哪些患者适合补体抑制剂、哪些患者适合利妥昔单抗等。虽然取得了一定进展，但仍面临诸多挑战，例如血清阴性患者如何选药、哪些药物具有较好的安全性和疗效、作为一线药物在初治患者中的潜在用途以及药物转换的时机和方法等，均有待进一步探讨。
此外，朱教授还对CAR-T疗法进行了介绍。朱教授表示，CAR-T疗法又称为嵌合抗原受体T细胞疗法，有较好发展前景。该疗法主要通过收集患者外周血并提取T细胞，在体外对T细胞进行编辑并转入特定基因，以靶向清除产生病理性抗体的B细胞。目前，已开展IB期和IIa期研究，结果显示患者症状明显改善、乙酰胆碱受体抗体下降，且纳入了部分难治性MG患者进行临床研究。然而，鉴于当前病例数有限，未来需开展更多研究，以进一步评估其疗效、安全性及使用的必要性[8]。
MG的治疗从胆碱酯酶抑制剂、免疫制剂到近期新型靶向药物的诞生，以及CAR-T疗法的出现，充分反映了免疫病学、分子遗传学和转化医学的进步。朱教授表示，随着医学研究的深入，MG的治疗重点聚焦于已明确的各发病机制的重要靶点，包括FcRn、补体抑制剂、直接和间接B细胞消耗剂等，研发出了多种靶向药物。而多项临床研究也证实了这些靶向药物具备有效性和安全性，为临床使用提供了依据。相信在不断探索中，MG的治疗将迎来更多突破，为患者带来更多康复希望，助力他们摆脱疾病困扰。
专家简介：
朱瑞霞教授 中国医科大学附属第一医院
中国医科大学附属第一医院神经内科，教授，主任医师，硕士生导师；沈阳市拔尖人才。
中国卒中学会血管性认知障碍分会委员、中国老年医学会神经医学分会委员、网络公益平台科普专家。
主持国家自然科学基金一项及省自然科学基金两项，参与国家自然科学基金多项；发表英文文章30余篇，累计影响因子150多分，主要擅长重症肌无力的诊断及治疗。
参考文献：
[1]余振;于磊;杨兴国;杜鑫.重症肌无力的异位胸腺分布规律研究[J]. 中华胸心血管外科杂志,2021(05)
[2]常婷.中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2021(01)
[3]王维;李川;林琳;郑娥;袁勇;王允;梅建东;杨梅.经剑突下达芬奇机器人手术与传统胸腔镜手术治疗重症肌无力合并胸腺瘤的对比研究[J]. 中国胸心血管外科临床杂志,2020(11)
[4]中国罕见病联盟神经罕见病专业委员会,中国罕见病联盟重症肌无力协作组,中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组. 中国难治性全身型重症肌无力诊断和治疗专家共识（2024版）[J]. 中华神经科杂志,2024,57(08)：840-847.
[5]中华医学会神经病学分会神经免疫学组,中国免疫学会神经免疫学分会. 中国重症肌无力诊断和治疗指南2015[J]. 中华神经科杂志,2015,48(11)：934-940.
[6] Ma C , Liu D , Wang B ,et al.Advancements and prospects of novel biologicals for myasthenia gravis: toward personalized treatment based on autoantibody specificities[J].Frontiers in Pharmacology, 2024.DOI:10.3389/fphar.2024.1370411.
[7]Yin J, et al. A multicenter, randomized, open-label, phase 2 clinical study of telitacicept in adult patients with generalized myasthenia gravis. Eur J Neurol. 2024 May 10:e16322.
[8] 崔慧慧,徐梓桐,王金萍,王小琴,王满侠.重症肌无力生物靶向药物治疗研究进展[J].兰州大学学报（医学版）,2023,49(12):88-94
来源：神经时讯
