【佳文回溯·诊疗方案】难治性肺癌中国专家共识

摘要：引用本文:中华医学会呼吸病学分会. 难治性肺癌中国专家共识 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(4) : 301-312. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231010-00215.

通信作者：胡成平，中南大学湘雅医院；陈良安，解放军总医院第一医学中心

引用本文:中华医学会呼吸病学分会. 难治性肺癌中国专家共识 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(4) : 301-312. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231010-00215.

摘要

肺癌在我国的发病率及病死率均居恶性肿瘤之首，严重危害人民的生命健康。难治性肺癌指对标准治疗反应低，或尚无标准治疗，缺乏高效低毒治疗方案的肺癌。目前对于难治性肺癌尚缺乏明确定义及治疗相关共识。为了更好地指导临床合理、安全、有效地治疗难治性肺癌，中华医学会呼吸病学分会肺癌学组的专家，针对我国肺癌实际诊疗情况，参考了国内外最新研究数据、相关指南共识及专家临床实践经验，制定了本共识。共识围绕难治性SCLC、难治性驱动基因阳性NSCLC、难治性驱动基因阴性NSCLC、精准诊疗新技术方案等四个方面分别给出推荐意见，为我国医师提供难治性肺癌的用药建议和参考。

肺癌是全球发病率第二、病死率第一的恶性肿瘤。据2020年全球肿瘤流行病学统计数据GLOBOCAN报告显示，全球肺癌新发病例数达220.7万，仅次于乳腺癌；死亡例数达179.6万，居各癌种首位［1］。在我国，肺癌的发病率和病死率均居恶性肿瘤首位［2］。2020年我国预估肺癌新发病例达81.6万，死亡病例达71.5万。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，占所有肺癌的85%［3, 4］。由于NSCLC的侵袭性较高，且缺乏有效的早期筛查方案，导致我国70%的肺癌患者确诊时已是晚期，且5年生存率较低。小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）约占肺癌的15%［4］，在疾病确诊时，广泛期SCLC（extensive stage small cell lung cancer，ES-SCLC）占所有SCLC的约70%。虽然大多数肺癌对标准治疗敏感，但也存在对标准治疗反应低，或尚无标准治疗，缺乏高效低毒治疗方案的难治性肺癌。目前对于难治性肺癌无明确定义以及相关治疗共识，基于上述背景对难治性肺癌的治疗进行深入探讨，形成较为统一的共识供临床参考（见附录表）。

一、方法学

1.共识形成过程：该共识是由中华医学会呼吸病学分会肺癌学组工作组制定的。工作组审查并讨论了难治性肺癌治疗的现有证据，并根据现有的临床证据和工作组成员的集体经验形成了共识建议初稿。根据工作组成员充分协商达成的一致意见修订了相关建议，最后形成共识终稿。

2.文献检索：本共识的文献检索数据库包括Pubmed、Embase、中国知网和万方数据知识服务平台，英文检索词以“lung cancer/LC”“Non-small cell lung cancer/NSCLC”“Small cell lung cancer/SCLC”为主；中文检索词以“肺癌/LC”“非小细胞肺癌/NSCLC”“小细胞肺癌/SCLC”为主。检索时间为建库至2023年7月。纳入研究涉及肺癌相关的系统性综述和荟萃分析、随机对照研究、队列研究、病例对照研究和病例报告等。

3.声明：本共识项目组预先设定了一系列难治性肺癌治疗相关的问题，发给专家进行第一轮投票，收集每个问题的投票结果，并请每位专家提供支持问题答案的证据和相关资料。随后开展共识研讨会，参会专家对上述问题和相关循证医学证据进行充分讨论，并第二轮投票。投票设置“推荐”“不推荐”和“有条件推荐”3个选项。根据专家投票（即选择“推荐”的专家人数比例）统计专家共识度。本共识中的文献质量评价及证据水平的划分参考ESMO共识证据系统［5］（表1）。在从证据转换成推荐意见的方法上，专家组主要参考CSCO指南的分级方案［6］对推荐意见分级做了相应的修改（表2）。最终将推荐强度分为三个等级，分别是强推荐、中等推荐和弱推荐。强推荐代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有很高的信心，绝大多数甚至所有的目标用户均应采纳该推荐意见。中等推荐代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有中等程度的信心，多数目标用户会采纳该推荐意见，但是执行过程中应注意考虑医患共同决策。弱推荐代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有一定的信心，但是应该有条件地应用于目标群体，强调医患共同决策。

二、难治性肺癌定义

本共识中将难治性肺癌定义为对标准治疗反应低，或尚无标准治疗，缺乏高效低毒治疗方案的肺癌［7］。结合肺癌的病理学分类，将难治性肺癌分为以下3种亚型：（1）难治性SCLC：指一线标准治疗结束到疾病进展的时间间隔

三、难治性SCLC

广泛期SCLC占所有SCLC的约70%，铂基化疗为基础的免疫联合治疗方案目前是为一线的标准治疗方案，ORR通常在60%以上，PFS在5个月左右［6］。2023年CSCO小细胞肺癌诊疗指南已将广泛期小细胞肺癌的初始治疗介绍详尽［6］。虽然大多数SCLC患者对于初始治疗非常敏感，但仍有一部分表现为难治性SCLC，即一线标准治疗结束到疾病进展的时间间隔<90 d的SCLC。针对该难治性SCLC，治疗方案推荐如表3。

2.专家未达成一致结论而暂不推荐（46%），难治性SCLC三线及以上的双免疫治疗方案。

3.专家未达成一致结论而暂不推荐（46%），难治性SCLC三线及以上的免疫单药治疗方案。

四、难治性驱动基因阳性NSCLC

肺癌驱动基因主要包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶、间变性淋巴瘤激酶融合基因（anaplastic lymphoma kinase，ALK）及其他少见或罕见基因类型。尽管大多数驱动基因阳性NSCLC对靶向治疗敏感（ORR通常>60%），但仍有一部分罕见驱动基因阳性NSCLC（如 EGFR 20ins、HER2突变等）缺乏有效的靶向治疗，而参考驱动基因阴性NSCLC给予一线标准治疗［25］但反应低（ORR<30%）。此外，还有一部分驱动基因阳性NSCLC靶向治疗后发生组织学转化，或广泛进展后缺乏后线高效低毒治疗方案。针对以上难治性驱动基因阳性NSCLC，治疗方案推荐如表4。

五、难治性驱动基因阴性NSCLC

难治性驱动基因阴性NSCLC，指标准治疗后广泛进展后的驱动基因阴性NSCLC。

目前免疫检查点抑制剂（ICI）单药或联合化疗是驱动基因阴性NSCLC标准一线治疗。这一治疗方案改善了驱动基因阴性肺癌患者的临床疗效，然而部分患者在治疗期间或停药后出现了广泛进展并对后线标准治疗不敏感［45］。针对这部分难治性驱动基因阴性NSCLC，治疗方案推荐如表5。

1.免疫治疗广泛进展后换药治疗：停止免疫治疗，考虑血管靶向类药物和（或）化疗药物的治疗模式，具体方案推荐如下：（1）绝大多数专家（98%）推荐，免疫治疗广泛进展后难治性驱动基因阴性NSCLC换药治疗可选择化疗治疗方案。Steendam等［46］在一项随机Ⅲ期研究（NVALT-18研究）中指出，多西他赛单药治疗复发转移性非鳞状NSCLC患者的中位PFS（4个月vs.1.9个月，P=0.01）以及OS（10.6个月vs.4.7个月，P=0.004）显著优于多西他赛联合厄洛替尼组，且联合治疗的毒性更高（证据水平：Ⅱ级）。2023年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南对多西他赛进行了推荐［25］。（2）绝大多数专家（92%）推荐，免疫治疗广泛进展后难治性驱动基因阴性NSCLC换药治疗可选择抗血管生成药物联合化疗治疗方案。Fang 等［47］在一项Ⅰ/Ⅱ期研究中发现，安罗替尼联合多西他赛治疗一线免疫治疗进展的晚期NSCLC患者，中位PFS为5.2个月（95%CI：1.56~13.65），中位OS未达到，ORR为34.9%，DCR为93.02%，具有可管理的安全性（证据水平：Ⅱ级）。Grohé等［48］开展的一项前瞻性真实世界研究（VARGADO研究）提出，尼达尼布联合多西他赛二线治疗免疫耐受或既往铂类化疗疾病进展的晚期NSCLC，在ORR、DCR与PFS方面均有一定的临床获益（证据水平：Ⅲ级）。其中，研究队列B表明，尼达尼布加多西他赛三线治疗晚期NSCLC患者的中位PFS为6.4个月，中位OS为12.1个月，DCR为86%。Shiono等［49］在一项回顾性研究中也发现，抗血管药物雷莫西尤单抗联合多西他赛用于既往纳武利尤单抗治疗进展的NSCLC患者，PFS和OS分别为169和343 d，ORR为60.0%，改善了临床获益（证据水平：Ⅳ级）。2.免疫治疗广泛进展后跨线治疗：即指保留免疫治疗，同时联合血管靶向类药物和（或）化疗药物的治疗模式，具体血管靶向药物和化疗方案推荐如下：（1）绝大多数专家（80%）推荐，免疫治疗广泛进展后难治性驱动基因阴性NSCLC跨线治疗可选择免疫跨线联合抗血管生成药物治疗方案。Reckamp等［50］开展的一项随机Ⅱ期试验纳入铂类化疗联合ICI治疗进展后的NSCLC患者，接受帕博利珠单抗联合雷莫西尤单抗治疗或标准治疗（多西他赛、培美曲塞或吉西他滨）后发现，帕博利珠单抗联合雷莫西尤单抗的患者中位OS获益显著（14.5个月vs.11.6个月）（证据水平：Ⅱ级）。Shi等［51］在真实世界研究中指出，安罗替尼联合免疫治疗（包括信迪利单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗或替雷利珠单抗）既往免疫联合化疗一线治疗失败的晚期NSCLC患者，14例可评估患者中，ORR和DCR分别为28.6%和92.9%，数据截止时，中位PFS为5.7个月，中位OS未达到，毒副作用小（证据水平：Ⅴ级）。（2）绝大多数专家（88%）推荐，免疫治疗广泛进展后难治性驱动基因阴性NSCLC跨线治疗可选择免疫跨线联合化疗治疗方案。Jung等［52］开展的一项随机对照双盲Ⅱ期研究纳入既往1~2种化疗、并接受二线或三线PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗后出现继发耐药的NSCLC患者，结果发现，帕博利珠单抗联合化疗治疗PD-L1表达≥50%且既往PD-1/PD-L1抑制剂临床结果良好的患者较安慰剂组的24个月生存率更高（74%vs.38%；HR=0.52；95%CI：0.13~2.10；P=0.34）（证据水平：Ⅱ级）。绝大多数专家（90%）推荐，难治性驱动基因阴性NSCLC三线及以上治疗可选择抗血管生成药物治疗方案。Han等［44］开展的一项多中心随机双盲Ⅲ期试验（ALTER 0303试验）显示，与安慰剂比较，安罗替尼（证据水平：Ⅰ级）治疗组DCR更高（81.0%vs.37.1%，P vs.1.4 个月，Pvs.6.3个月，P=0.002）明显更长。2023年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南对安罗替尼进行了推荐［25］。

六、难治性肺癌精准诊疗新技术方案

难治性肺癌患者会面临多重耐药等复杂情况，临床医师可在取得患者知情同意前提下，利用类器官芯片技术、人源肿瘤异体移植瘤模型（patient-derived tumor xenograft，PDX）及MiniPDX技术开展药物敏感性检测，结合基因测序，综合判断，制定个体化用药方案，推荐如表6。

难治性肺癌中国专家共识专家组成员

执笔作者：李敏、赵微、周承志、刘丹

专家组长陈良安

专家顾问（按姓氏汉语拼音排序）白春学、胡成平、李为民、宋勇、张捷、周建英

学组专家（按姓名汉语拼音排序）

白莉（陆军军医大学附属新桥医院），陈良安（解放军总医院），程渊（北京大学第一医院），付秀华（内蒙古医科大学附属医院），高蓓莉（上海交通大学附属瑞金医院），韩一平（海军军医大学附属长海医院），何勇（陆军特色医学中心），洪群英（复旦大学附属中山医院），胡洁（复旦大学附属中山医院），姜丽岩（上海市胸科医院），金阳（华中科技大学同济医学院附属协和医院），兰芬（浙江大学医学院附属第二医院），李敏（中南大学湘雅医院），李强（上海同济大学附属东方医院），刘丹（四川大学华西医院），刘晓芳（北京同仁医院），吕镗烽（东部战区总医院），穆传勇（苏州大学附属第一医院），施焕中（首都医科大学附属北京朝阳医院），施敏骅（苏州大学附属第二医院），唐华平（青岛市市立医院），王凯（浙江大学医学院附属第四医院），王珂（吉林大学第二附属医院），王孟昭（北京协和医院），王琪（大连医科大学附属二院），王晓平（中日友好医院），王悦虹（浙江大学医学院附属第一医院），吴迪（深圳市人民医院），谢宝松（福建省立医院），谢敏（华中科技大学同济医学院附属同济医院），徐淑凤（秦皇岛市第一医院），徐小嫚（中国医科大学附属盛京医院），杨侠（西安交通大学第二附属医院），余宗阳（联勤保障部队第九〇〇医院），张艰（空军军医大学西京医院），张晓菊（河南省人民医院），赵微（解放军总医院），钟殿胜（天津医科大学总医院），周承志（广州医学院第一附属医院），周向东（陆军军医大学西南医院），周燕斌（中山大学附属第一医院）

特邀专家（按姓氏汉语拼音排序）

褚倩（华中科技大学同济医学院附属同济医院），储天晴（上海交通大学附属胸科医院），段建春（中国医学科学院肿瘤医院），方文峰（中山大学肿瘤医院），郭卉（西安交通大学第一附属医院），黄媚娟（四川大学华西医院），李子明（上海交通大学附属胸科医院），林根（福建省肿瘤医院），梁文华（广州医科大学附属第一医院），柳菁菁（吉林省肿瘤医院），刘先领（中南大学湘雅二医院），刘哲峰（解放军总医院），孟睿（华中科技大学同济医学院附属武汉协和医院），苏春霞（同济大学附属上海市肺科医院），王慧娟（河南省肿瘤医院），王志杰（中国医学科学院肿瘤医院），邬麟（湖南省肿瘤医院），张红梅（空军军医大学西京医院）

秘书：安健（中南大学湘雅医院）

参考文献（略）

来源：呼吸科空间