摘要：本文回顾了目前关于妇科癌症中抗体-药物偶联物 (ADC) 的证据。ADC 由针对肿瘤相关抗原的高选择性单克隆抗体和通过接头偶联的强效细胞毒性有效载荷组成。总体而言，ADC 的毒性特征是可控的。眼部毒性是某些 ADC 的已知类效应，可通过预防性皮质类固醇和血管收
抗体-药物偶联物在妇科癌症中的应用
摘要：
本文回顾了目前关于妇科癌症中抗体-药物偶联物 (ADC) 的证据。ADC 由针对肿瘤相关抗原的高选择性单克隆抗体和通过接头偶联的强效细胞毒性有效载荷组成。总体而言，ADC 的毒性特征是可控的。眼部毒性是某些 ADC 的已知类效应，可通过预防性皮质类固醇和血管收缩剂眼药水以及剂量中断/暂停和剂量调整来控制。在卵巢癌中，靶向 α-叶酸受体 (FRα) 的 ADC mirvetuximab soravtansine 于 2022 年 11 月在单臂 III 期 SORAYA 试验数据公布后获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的加速批准。第二个靶向 FRα 的 ADC STRO-002 于 2021 年 8 月获得 FDA 快速通道资格认定。目前正在对 upifitamab rilsodotin（一种包含 NaPi2B 结合抗体的 ADC）进行多项研究。在宫颈癌中，靶向组织因子的 ADC tisotumab vedotin 于 2021 年 9 月在 II 期 innovaTV 204 试验后获得 FDA 加速批准。目前正在评估 tisotumab vedotin 与化疗和其他靶向药物的联合使用。虽然目前还没有批准用于子宫内膜癌的 ADC，但有许多正在积极评估中，包括 mirvetuximab soravtansine。曲妥珠单抗-deruxtecan (T-DXd) 是一种靶向人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 的 ADC，目前已获批用于 HER2 阳性和 HER2 低乳腺癌，并在子宫内膜癌中显示出希望。与所有抗癌治疗一样，患者是否接受 ADC 治疗是一个个人选择，需要权衡潜在的益处和副作用，并需要医生和护理团队的全面和富有同情心的支持以及共同决策。
实际应用
•对致癌作用和潜在分子生物学的深入了解加速了药物开发，抗体-药物偶联物 (ADC) 代表了妇科癌症靶向治疗的最新进展。
•ADC 目前已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗卵巢癌和宫颈癌，目前正在进行研究以改善其在各种环境下以及与其他药物联合治疗下的疗效。
•几种 ADC 在治疗子宫内膜癌方面显示出良好的前景，需要持续进行亚型特异性研究以确定最佳治疗方法。
•有必要仔细监测治疗相关的不良事件，包括特定类别的眼毒性，以减轻 ADC 的严重副作用。
抗体-药物偶联物简介及结构
妇科癌症的治疗正变得更加针对性，采用生物标志物导向疗法。例如，在卵巢癌中，三种聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂被批准用于在多线治疗后病情进展或新诊断病例的维持治疗中出现BRCA突变或同源重组缺陷的患者。在宫颈癌中，美国食品药品监督管理局 (FDA) 于 2021 年批准免疫检查点抑制剂 (ICI) 派姆单抗与化疗联合使用，联合或不联合贝伐单抗（抗血管内皮生长因子单克隆抗体），用于表达 PD-L1 的复发性或转移性肿瘤。在子宫内膜癌中，派姆单抗于 2022 年获得 FDA 批准，用于治疗微卫星不稳定性高 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 的晚期肿瘤。2023 年 RUBY 试验和GY- 018试验的最新进展有望将检查点抑制推向子宫内膜癌的一线治疗。尽管取得了这些进展，但仍需要其他策略来更具体地针对肿瘤抗原并增强药物直接向肿瘤的输送。
一种很有前途的癌症新治疗方式是使用抗体-药物偶联物 (ADC)，FDA 已批准用于治疗乳腺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胃癌和卵巢癌。ADC将单克隆抗体的肿瘤靶向能力与细胞毒剂结合起来。ADC 有三个组成部分：(1) 针对肿瘤相关抗原的高选择性单克隆抗体，( 2 ) 强效的细胞毒剂，被肿瘤细胞内化后可诱导细胞死亡，(3) 在循环中稳定并向靶细胞释放细胞毒剂的连接体。在这篇综述中，我们将重点介绍用于治疗卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌的最有前景的 ADC，同时牢记患者面临的决策。
ADC 成分概述：抗原和抗体
靶抗原应存在于细胞表面，以便 ADC 能够找到它们并在肿瘤细胞而非正常组织中高表达。例如，蛋白质人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 在肿瘤中的表达比在正常细胞中高 100 倍。此外，靶抗原应被内化，以便 ADC 能够被运送到细胞中。一旦进入细胞，蛋白酶就会消化抗体并释放细胞毒剂，从而导致癌细胞凋亡。
ADC 成分概述：细胞毒性有效载荷
ADC 中使用的细胞毒性分子往往是微管靶向剂和 DNA 损伤剂。微管靶向剂仅在增殖细胞中起作用，并通过抑制微管蛋白、破坏微管和将细胞周期停滞在 G2/M 期来诱导细胞死亡。DNA损伤剂的作用与细胞周期无关，对增殖细胞和非增殖细胞均有细胞毒性。下一代 ADC 现在使用 RNA 聚合酶抑制剂和其他药物作为细胞毒性有效载荷。
ADC 组件概述：连接器
为了确保细胞毒性有效载荷进入肿瘤后能够被递送，接头稳定性至关重要。接头通常分为不可裂解接头和可裂解接头。不可裂解接头主要以共价键结合，必须内化到细胞内并被溶酶体分解才能释放毒素。可裂解接头是根据细胞内情况（包括酸性 pH 值、谷胱甘肽水平或溶酶体蛋白酶的作用）进行裂解的接头。一些可裂解接头还可以将药物递送到细胞外，从而诱导旁观者效应，其中未表达靶抗原的附近肿瘤细胞被杀死。在并非所有肿瘤细胞都表达所选抗原的异质性肿瘤中，可能需要旁观者效应。
ADC的毒性概况
一般安全
随着 ADC 变得越来越普遍，了解其毒性特征非常重要。细胞毒性有效载荷过早释放到血液中与血液毒性、肝毒性和胃肠道反应有关。也有报道称，ADC 抗体部分诱发的免疫反应会导致继发性损害。眼部毒性（下文将更深入讨论）是某些 ADC的已知副作用，也是某些试验中的剂量限制性毒性。最近发表在《癌症》杂志上的一项荟萃分析描述了 ADC 临床试验中报告的治疗相关不良事件 (TRAE)。该分析涵盖了几种癌症类型的多种 ADC，包括来自 169 项临床试验的报告，涉及 22,492 名患者。 TRAE 总体发生率为 91.2%，最常见的是淋巴细胞减少（53.0%）、恶心（44.1%）、中性粒细胞减少（43.7%）、视力模糊（40.5%）和周围神经病变（39.6%）。3 级或以上 TRAE 发生率为 46.1%，最常见的是中性粒细胞减少（31.2%）、感觉减退（23.3%）、血小板减少（22.6%）、发热性中性粒细胞减少（21.2%）和淋巴细胞减少（21.0%）。因 TRAE 而停止治疗的发生率为 13.2%，致死性 TRAE 发生率为 1.3% 。18
值得注意的是，不同 ADC 相关的 TRAE 具有差异性。差异性是由有效载荷、抗体靶标以及某种程度上的连接子的差异所驱动的。例如，神经病变与具有 MMAE 有效载荷的 ADC（如 tisotumab vedotin）最相关，这可能是由于间期微管功能中断所致。然而，并非所有具有相同有效载荷的 ADC都具有相同的共同 TRAE。靶标类型也起着一定的作用。靶向 HER2 的 ADC（如曲妥珠单抗-德鲁替康 (T-DXd)）与肺毒性和心脏毒性有关。间质性肺病 (ILD) 和肺炎是接受 ADC治疗的患者最常见的治疗相关死亡原因。最后，如上所述，接头稳定性对于有效载荷从抗体中及时释放非常重要，过早释放会导致更广泛的毒性特征。以下列出了用于妇科癌症的各种 ADC 的毒性特征。
眼部毒性
眼部毒性是某些 ADC 特有的已知效应。眼部毒性是脱靶效应，因为 ADC 所针对的大多数抗原在眼部并没有明显过度表达。然而，对于 tisotumab vedotin，这些是针对目标的眼部不良事件，因为组织因子 (TF) 是在眼部表达的。最常见的是，患者会出现可逆性的视力模糊和角膜病变，可以通过调整剂量和/或延迟治疗来控制。预防性皮质类固醇和血管收缩剂眼药水有助于减少这些不良事件的频率和严重程度。眼科检查和适当的眼科转诊对于缓解新的或恶化的眼部症状是必要的。
卵巢癌中的ADC
卵巢癌的治疗具有挑战性，因为其诊断较晚且复发率高，5 年生存率约为 45%。一线治疗包括手术和铂类化疗，然后是维持治疗。过去十年，靶向治疗（包括 PARP 抑制剂和贝伐单抗）改善了卵巢癌的治疗，但许多患者仍会复发并死于该疾病。ADC是一种有希望的复发性卵巢癌治疗方法，可以改善这种恶性肿瘤的预后。
针对 α 叶酸受体的 ADC
超过 80% 的卵巢上皮癌表达 α-叶酸受体 (FRα)，且与预后不良相关。Mirvetuximab soravtansine 是首个获得 FDA 加速批准用于治疗铂耐药性卵巢癌的 ADC。Mirvetuximab soravtansine 是一种 ADC，包含 FRα 结合抗体、可裂解二硫键连接子和微管蛋白破坏美登木素 DM4 有效载荷。FDA还批准了FOLR1 RxDx 检测，用于识别符合 mirvetuzimab soravtansine 治疗条件且 FRα 表达水平高的患者，定义为 ≥75% 的肿瘤细胞染色强度为 2+ 。
FDA 于 2022 年 11 月做出的批准决定是基于 III 期全球单组 SORAYA 试验的结果，该试验招募了 106 名铂耐药性卵巢癌患者，这些患者的肿瘤表达高水平的 FRα，并且之前曾接受过一至三种全身疗法治疗，其中一种疗法必须包括贝伐单抗。主要终点是研究者评估的确认客观缓解率 (ORR)，关键次要终点是缓解持续时间 (DOR)。参与者每 3 周接受一次 6 mg/kg 静脉注射米维妥昔单抗索拉坦辛，直至病情进展或出现不可接受的毒性。米维妥昔单抗索拉坦辛的 ORR 为 31.7%（95% CI，22.9 至 41.6），其中完全缓解率为 4.8%，部分缓解率为 26.9%。DOR 为 6.9 个月（95% CI，5.6 至 9.7）。最常见的 TRAE（所有级别、3 级以上）包括视力模糊（41%，6%）、角膜病变（36%，9%）和恶心（29%，0%）。TRAE 导致 32% 的患者延迟给药、19% 的患者减少剂量以及 7% 的患者停药。
MIRASOL（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04209855）是米维妥昔单抗索拉坦新确认性 III 期注册试验，旨在将加速批准转为全面批准，该试验已完成累积，预计 2023 年获得数据。将在免疫组织化学百分比染色 2+ 为 FRα 高的晚期铂耐药高级别上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者中比较米维妥昔单抗索拉坦新与研究者选择的化疗的无进展生存期 (PFS)。此外，III 期随机 GLORIOSA 试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05445778）正在进行中，该试验将评估米尔维妥昔单抗索拉维坦新联合贝伐单抗维持治疗与单独使用贝伐单抗作为 FRα 高铂敏感疾病患者铂类化疗后的维持治疗。
STRO-002 还针对 FRα，并于 2021 年获得 FDA 卵巢癌快速认定。STRO -002 包括 FRα 结合抗体 SP8166 (H01)、可裂解蛋白酶接头和半甾体衍生物有效载荷。半甾体衍生物有效载荷具有潜在的双重作用机制，既能抑制微管蛋白，又能诱导细胞死亡时的免疫原性反应。最近报道了一项 I 期剂量扩展研究的中期安全性数据，该研究对 15 名晚期卵巢癌患者进行了治疗，这些患者接受了较高剂量的 STRO-002（每 3 周一次，每次 5.4 mg/kg）和预防性聚乙二醇非格司亭。较高的起始剂量比较低的剂量（每 3 周一次，每次 4.3 mg/kg）使患者获益更大，ORR 为 43.8%，而 ORR 为 31.3%。安全性数据与之前的研究结果一致，85.5% 的 TRAE 为 1 级或 2 级，无眼部毒性。与未接受预防性聚乙二醇化非格司亭的患者相比，在较高剂量下，预防性聚乙二醇化非格司亭可减少 3 级或更高级别的中性粒细胞减少。根据这些数据，注册指导的 II/III 期 REFRaME 研究将于今年晚些时候启动。此外，STRO-002-GM2（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05200364）是一项 I 期多中心剂量递增研究，旨在评估 STRO-002 与贝伐单抗联合治疗标准治疗后复发或复发的晚期卵巢癌患者。
最后，MORAb-202（farletuzumab ecteribulin）是一种 ADC，由 FRα 结合抗体 farletuzumab 通过可裂解接头与细胞毒性抑制剂甲磺酸艾日布林偶联而成。在 FRα 阳性实体瘤中进行的 I 期剂量递增试验的疾病控制率为 75%，其中 9 名卵巢癌患者中有 1 名完全缓解，2 名部分缓解。根据这些初始数据，每 3 周一次的 MORAb-202 0.9 mg/kg（队列 1）和 1.2 mg/kg（队列 2）被选为 101 研究扩展部分的剂量，用于 FRα 阳性肿瘤患者（定义为 >5% 的细胞染色强度水平为 1+ 至 3+）。在铂类耐药性卵巢癌患者中，队列 1 的 ORR 为 25.0%（95% CI，9.8 至 46.7），队列 2 的 ORR 为 52.4%（95% CI，29.8 至 74.3）。ILD/肺炎是最常见的 TRAE，大多数患者的严重程度较低。在不同的 FRα 表达水平下均观察到抗肿瘤活性，并且剂量优化正在进行中33（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04300556）。
针对 NaPi2B 的 ADC
NaPi2B（钠依赖性磷酸转运蛋白 2B）在三分之二的高级别浆液性卵巢癌患者中表达。Upifitamab rilsodotin (UpRi) 是一种 ADC，包含 NaPi2B 结合抗体、可裂解的酯连接子和 AF-HPA 有效载荷。UPLIFT 试验是一项 II 期单臂注册研究，研究 NaPi2B 在铂耐药卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌中的作用，且之前已接受过多达四种疗法。在 2022 年妇科肿瘤学会 (SGO) 年会上公布的初步结果令人鼓舞，75 名可评估患者的 ORR 为 23%，NaPi2B 高的患者（n = 38）的 ORR 为 34%。在 NAPi2B-high 组中，剂量组 36 mg/m 2的 ORR 为 44%，剂量组 43 mg/m 2的 ORR 为 27% 。最常见的 TRAE 是疲劳、恶心、呕吐、发热和短暂性天冬氨酸转氨酶升高。剂量组 36 的发生率和低级别肺炎发生率低于剂量组 。未观察到 3 级或更高级别的中性粒细胞减少、眼部毒性和周围神经病变。
两项正在进行的研究将阐明 UpRi 在不同环境下的作用。UPNEXT 是一项 III 期研究，研究 UpRi 与安慰剂作为复发性铂敏感型高级别浆液性卵巢癌的维持治疗，这些患者表达高水平的 NaPi2B（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05329545）。这项试验很重要，不仅因为它专注于铂敏感型病例，还因为贝伐单抗或 PARP 抑制剂的维持治疗已成为卵巢癌的一线治疗；对于接受这些药物治疗后复发的患者，目前没有标准的治疗方法。例如，如果患者在一线治疗中接受 PARP 抑制剂，则尚不清楚他们是否可以再次使用另一种 PARP 抑制剂。此外，一些合并症阻碍了目前的维持治疗。UPNEXT 试验有望提供额外的维持治疗选择。UPGRADE-A 是一项 I 期剂量递增和剂量扩展研究，旨在评估 UpRi 和卡铂在复发性铂敏感高级别浆液性卵巢癌中的疗效，随后进行 UpRi 维持治疗（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04907968）。该试验目前正在招募患者，如果结果呈阳性且得到证实，则可能为铂敏感复发性卵巢癌患者提供另一种铂双药治疗。
宫颈癌中的ADC
宫颈癌是女性中第四大常见癌症，5 年生存率为 67%。建议将双药化疗（紫杉醇加铂或拓扑替康）与贝伐单抗（如果符合条件）作为复发性或转移性宫颈癌的一线治疗。由于针对 HPV 的筛查和疫苗接种增加，过去几十年来宫颈癌的发病率和死亡率显着下降。新疗法包括靶向疗法，例如贝伐单抗和派姆单抗，以及ADC。
针对 TF 的 ADC
TF 是外源性凝血途径的主要启动因子，在癌症中，它有助于细胞增殖、存活、血管生成和促进肿瘤发展的上皮-间质转化。TF在宫颈癌（高达 90%-95%）和其他实体肿瘤中高表达。Tisotumab vedotin 是一种 ADC，包含通过蛋白酶可裂解的连接体与微管破坏剂 MMAE 共价连接的抗 TF 单克隆抗体。该ADC 于 2021 年 9 月获得FDA加速批准，用于治疗化疗期间或化疗后病情进展的复发性或转移性宫颈癌。
加速审批的决定得到了单组、多中心、II 期 innovaTV 204 试验的数据支持，该试验共招募了 101 名复发性和/或转移性宫颈癌患者，这些患者在贝伐单抗双药化疗期间或之后病情进展（如果符合条件），既往接受过两次或更少的全身治疗，东部肿瘤协作组体能状态评分为 0 或 1。患者每 3 周接受一次 2.0 mg/kg 剂量的 tisotumab vedotin，直至病情进展或出现不可接受的毒性。主要终点是按照 RECIST v1.1 标准和独立影像审查委员会评估的 ORR。次要终点包括按照研究者评估和 RECIST 标准的 ORR、总生存期 (OS) 和安全性。tisotumab vedotin 的确认 ORR 为 24%（95% CI，15.9 至 33.3），其中 7% 的反应者完全缓解，17% 为部分缓解。中位 DOR 为 8.3 个月（95% CI，4.2 至未达到）。中位反应时间为 1.4 个月（范围，1.1-5.1），在前两个治疗周期内观察到活性。Tisotumab vedotin 的安全性可控，不良事件大多为轻度至中度。28% 的患者报告了 3 级或更高级别的 TRAE，包括周围神经病变（7%）、中性粒细胞减少症（3%）、疲劳（2%）、溃疡性角膜炎（2%）和出血（2%）。
InnovaTV 205/ENGOT-cx8/GOG-3024 是一项全球性、随机、多队列 Ib/II 期试验，旨在评估 tisotumab vedotin 与贝伐单抗、派姆单抗或卡铂的联合治疗效果。2021 年欧洲肿瘤内科学会公布了两个剂量扩展队列的中期安全性和有效性数据。在 33 名接受一线 tisotumab vedotin 加卡铂治疗的患者中（中位数为 5 个周期），确认的 ORR 为 55%（95% CI，36 至 72），预先指定的 3 级或更高 TRAE 包括周围神经病变（12%）、眼部毒性（3%）和出血（6%）。在接受二线/三线 tisotumab vedotin 加 pembrolizumab 治疗的 35 名患者中（中位数为 6 个周期），确认的 ORR 为 35%（95% CI，20 至 54），预先指定的 3 级或更高级别的 TRAE 包括周围神经病变（3%）、眼部毒性（3%）和出血（9%）。在 ASCO 2022 上，报告了评估一线 tisotumab vedotin 和 pembrolizumab 的第三剂量扩展队列的中期安全性和有效性结果。截至截止日期，在接受治疗的 33 名患者中，确认的 ORR 为 41%（95% CI，24 至 59），其中 3 名（9%）完全缓解，10 名（31%）部分缓解。中位 PFS 为 5.3 个月（95% CI，4.0 至 12.2），未达到中位 OS。预先指定的 3 级或更高级别 TRAE 包括周围神经病变 (3%)、眼部毒性 (9%) 和出血 (6%)。48该试验正在进行中（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03786081）。最后，innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057 是一项全球性、随机、开放标签、III 期试验，评估 tisotumab vedotin 与研究者选择的化疗在复发和/或转移性宫颈癌患者中的应用，这些患者之前接受过一至两种疗法且出现进展。主要终点是 OS，该试验已经完成招募（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04697628）。
子宫内膜癌中的ADC
子宫内膜癌是美国最常见和第二大致命的妇科癌症，发病率和死亡率不断上升。在Cancer Genome Atlas 发现四种分子亚型及其对预后的影响后，现在建议根据亚型考虑治疗。FDA 批准的 ICI 包括针对先前接受过治疗的 dMMR/MSI-H 病例的 pembrolizumab 和 dostarlimab 以及针对错配修复功能正常/微卫星稳定病例的 pembrolizumab/lenvatinib。ADC是这一以分子为重点的领域内一个活跃的研究领域。
针对 FRα 的 ADC
尽管目前 FDA 尚未批准任何用于治疗子宫内膜癌的 ADC，但仍有几种很有前景的药物。与卵巢癌一样，FRα 在子宫内膜肿瘤中过度表达，大约 64% 的子宫内膜肿瘤对 FRα 受体呈阳性。然而，尽管临床前数据很有希望，但抗 FRα ADC 米尔维妥昔单抗索拉坦新 (mirvetuximab soravtansine) 的临床疗效尚不清楚。在一项针对多种实体瘤的研究中，11 个子宫内膜肿瘤中有 2 个 (18.2%) 在每 3 周一次 5 mg/kg 的剂量下出现了阳性反应。一项II 期试验正在进行中，以评估米尔维妥昔单抗索拉坦新在微卫星稳定性子宫内膜癌中的疗效（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03835819）。 STRO-002 也在 I 期试验中对子宫内膜癌进行评估（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03748186）。
针对 HER2 的 ADC
HER2 是一种由ERBB2编码的受体酪氨酸蛋白激酶，是子宫内膜癌治疗的另一个潜在治疗靶点。
免疫组织化学研究显示，大约35 % 的子宫浆液性癌患者具有较高的 HER2/neu 表达。 T- DXd是一种 ADC，由抗 HER2 抗体曲妥珠单抗和拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷通过可裂解的四肽连接体组合而成。该药物于 2019 年获得 FDA 加速批准，用于治疗 HER2 阳性乳腺癌，根据 DESTINY-Breast04 的最新数据显示，HER2 表达低的病例中疾病进展或死亡的风险降低了 50%（PFS，9.9 v 5.1 个月；风险比，0.50；95% CI，0.40 至 0.63），该药物于 2022 年 8 月获得加速批准，用于治疗 HER2 低型乳腺癌。接受T-DXd 治疗的患者中有 12.1% 出现 ILD/肺炎，最常见的 3 级或更高级别 TRAE 是中性粒细胞减少症（ 13.7%）、贫血（8.1%）和疲劳（7.5%）。 T-DXd 组与停止治疗和死亡相关的 TRAE 发生率分别为 16.2% 和 3.8%，而医生选择化疗组分别为 8.1% 和 2.9% 。
由于子宫内膜癌中 HER2 表达没有标准化的评分系统，因此使用 T-DXd 等 ADC 可能具有广泛的益处。STATICE 试验评估了 T-DXd 对 HER2 阳性子宫癌肉瘤的疗效，结果显示 HER2 2+/3+ 患者的缓解率为 55%，PFS 为 6.2（95% CI，4.0 至 8.8）个月。23.5% 的患者出现 1-2 级 ILD，2.9% 的患者出现 3 级 ILD。59 DESTINY-PanTumor02 试验也在评估子宫内膜癌，该试验使用 T-DXD 治疗 HER2 阳性肿瘤（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04482309）。在 HER2 阳性浆液性子宫内膜癌中，正在评估 T-DXd 和奥拉帕尼 (PARPi) 的联合治疗 (ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04585958 )。最后，FDA 已授予 DB-1303 快速通道资格，这是一种由抗 HER2 单克隆抗体、可裂解肽连接体和拓扑异构酶 I 抑制剂组成的 ADC。DB-1303 在 HER2 阳性和 HER2 低肿瘤模型中均表现出良好的抗肿瘤活性和安全性，目前正在进行一项 I/IIa 期试验 (ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05150691 )，针对晚期/不可切除、复发或转移性子宫内膜癌患者进行评估。
针对滋养层细胞表面抗原-2 的 ADC
滋养层细胞表面抗原 2 (Trop2) 是一种肿瘤相关钙信号转导物。针对 Trop2 的 ADC 主要在乳腺癌中进行研究。然而，初步研究结果表明它可能对妇科肿瘤有效，因为在卵巢癌（超过 80%）、宫颈癌（超过 80%）和子宫内膜癌（超过 90%）中观察到过度表达。
Sacituzumab govitecan 是一种 ADC，包含抗 Trop2 单克隆抗体通过可裂解的连接体与拓扑异构酶 I 抑制剂伊立替康的活性代谢物 SN-38 偶联。Sacituzumab govitecan具有高药物抗体比 (7.6:1)，连接体水解时 SN-38 在肿瘤微环境中释放到细胞外，提供旁观者效应。在一项 I/II 期篮子试验中，在子宫内膜癌队列 (n = 18 ) 中，剂量为 10 mg/kg ，每天一次，21 天为一个周期的第 1 天和第 8 天，ORR 为 22.2% (95% CI，6.4 至 47.6)。中位 PFS 为 3.2 个月（95% CI，1.9 至 9.4），中位 OS 为 11.9 个月（95% CI，4.7 至无法计算）。安全性特征与整体篮子研究一致，最常见的 TRAE 是恶心（83%）、腹泻（67%）、疲劳（61%）、呕吐（56%）、食欲下降（56%）和中性粒细胞减少症（56%）。
患者体验：什么让治疗值得？
“癌症始于人，也终于人。在科学抽象中，有时我们可能会忘记这个基本事实……医生治病，但他们也治人，而他们职业存在的这一先决条件有时会同时将他们拉向两个方向。”
琼·古德菲尔德，《癌症的围攻》
为什么 ADC 治疗或任何治疗对患者来说值得？这取决于患者。也可能取决于医生和护理团队。
卵巢癌幸存者 Sachia Stonefeld Powell 深知这一点，因为她也曾经历过。“2017 年初，我 50 岁时被诊断出患有高级别浆液性卵巢癌，2020 年年中复发，我不得不做出艰难的决定，而当时并没有明确的正确选择。决定一种治疗方案是否值得，需要经过深思熟虑的分析；治疗可能让我多活几天，与治疗可能夺走多少生命，这需要权衡。我依靠我的肿瘤医生来帮助我找到适合我的平衡点。”
某种治疗是否值得追求可能取决于患者对可能益处的理解。这种治疗能治愈他们吗？或者至少能为他们赢得足够的时间，让他们有时间选择其他治疗方案？治疗完成后，患者在接受下一次治疗之前是否能享受一段较长的休息时间？患者还可能考虑这种治疗是否能提供足够的时间来实现个人的里程碑，例如家庭婚礼或重要的生日，或者只是提供更多时间看着孩子或孙辈成长。最终，这种治疗能带来多少希望？
一种治疗是否值得也可能取决于患者的成本，包括时间、金钱和错过的瞬间。交通、儿童保育或经济困难等障碍可能会阻止患者寻求治疗。对于那些有资源克服这些障碍的人来说，对他们生活质量的影响可能会影响他们的决定。例如，ADC 中常见的眼部毒性的潜在风险对专业摄影师的影响可能与对日常活动不太依赖视力的患者的影响大不相同。同样，神经病变等长期或永久性副作用的可能性以及控制这些副作用所需的时间可能会阻止一些患者寻求治疗。患者还可能考虑保险将承担多少治疗费用以及需要花多少时间来争取获得该保险。
治疗是否值得还可能取决于患者在抗癌历程中处于什么阶段，包括患者及其支持系统是否能够承受额外的负担——无论是身体上的还是心理上的。身体感觉良好的患者可能更愿意承受额外毒性的折磨。心理疲惫的患者可能还没有准备好进行这场斗争。治疗是否值得可能取决于患者及其支持系统接受患者自身死亡的程度。
患者的内在价值观或外部影响也可能影响决策。有强烈精神信仰的人可能会将自己的未来交到更高权力的手中。某些家庭或文化可能会淡化疾病，来自这些背景的患者可能不太愿意接受会引起人们关注其疾病的治疗。如果一种治疗可以帮助他人，例如，如果他们参与临床试验可以帮助确保未来幸存者有更好的选择，那么这种治疗对患者来说可能是值得的。此外，有些人可能会受到其他患者的经历或他们在互联网上读到的内容的影响。
在考虑这些因素时，患者自然会依赖他们的医生和护理团队；选择很可能取决于医生对治疗的咨询、解释的程度以及认可的热情。医生解释治疗效果的程度以及使用哪些术语（即 PFS、OS 等）会影响患者从谈话中获得的信息。多项研究表明，共同决策可以改善与健康相关的生活质量。然而，在 SGO 卵巢癌国家联盟对 14,000 多名卵巢癌幸存者进行的一项基于网络的调查中，患者和医生对 PFS、OS 和可接受的治疗相关毒性的期望存在分歧。肿瘤学界需要继续努力，为个体患者个性化疗效和毒性之间的平衡。治疗的选择也可能取决于患者实际听到的内容，这可能受到他们的情绪状态、不愿提问、文化或语言障碍或整体健康素养的限制。最终，决定可能会受到患者对医生和护理团队的信任程度的影响，信任程度越高，医生和护理团队就越诚实、坦率，越把他们视为一个完整的人，而不仅仅是一种疾病。
对于一些患者来说，维持尽可能高的生活质量将指导他们的决定，而对于其他患者来说，长寿才是最重要的。对于一些人来说，选择接受某种治疗可能非常明确；对于其他人来说，这可能是一个令人心碎的决定。对我们所有人来说，这都是许多非常个人化的因素之间的平衡。作为患者，我们希望医生和护理团队能够帮助我们平衡治疗可能带来的效果和可能需要的效果，并帮助我们制定计划。为什么治疗值得？这得视情况而定。
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来源：可靠儒雅小学生一点号
