肾癌、三阴性乳腺癌新药临床试验：PD-L1/VEGF双抗注射用IMM2510

摘要：IMM2510是一款靶向血管内皮生长因子（VEGF）及程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的双特异性分子，采用单克隆抗体-受体重组蛋白结构。IMM2510能够抑制血管生成，使肿瘤缩小，使肿瘤细胞对免疫反应更敏感，同时通过阻断PD-L1/程序性细胞死亡蛋白1（PD

IMM2510是一款靶向血管内皮生长因子（VEGF）及程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的双特异性分子，采用单克隆抗体-受体重组蛋白结构。IMM2510能够抑制血管生成，使肿瘤缩小，使肿瘤细胞对免疫反应更敏感，同时通过阻断PD-L1/程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）相互作用及诱导Fc介导的抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）/抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）活性激活T细胞、自然杀伤细胞及巨噬细胞。临床前疗效研究表明，与VEGF阻断抗体及PD-L1抗体联用相比，IMM2510产生更强的协同抗肿瘤活性。

研究药物：注射用IMM2510（I期）

试验类型：单臂试验

适应症：晚期实体肿瘤（二三线）

申办方：宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司

用药周期

注射用IMM2510的规格：100mg/瓶；用法用量：IMM2510配置于100mL或250mL生理盐水（0.9%NaCl）中，静脉滴注；第1次输注时间为90分钟，第2次及以后输注时间为60分钟。用药时程：剂量递增阶段，每2周给药一次，最长治疗13个周期；队列扩展阶段每2周给药一次；每4周为一个疗程，最长治疗52周。

入选标准

1、受试者须自愿签署知情同意书；受试者能够与研究者进行良好的沟通并能够遵守研究相关规定。

2、年龄≥18周岁。

3、剂量递增阶段：经组织学或细胞学确诊的，既往经标准治疗失败、无标准治疗或不适用标准治疗的局部晚期或转移性晚期实体瘤；队列扩展阶段：队列1：经组织学或细胞学确诊的，既往经标准治疗失败、无标准治疗或不适用标准治疗的晚期不可切除/复发转移软组织肉瘤，病理类型包括但不限于腺泡状软组织肉瘤（ASPS）、滑膜肉瘤（SS）、平滑肌肉瘤（LMS）、多形性未分化肉瘤（UPS）等；队列2：经组织学或细胞学确诊的，既往经标准治疗失败、无标准治疗或不适用标准治疗的其他选定晚期实体瘤。

4、至少存在1个可测量的肿瘤病灶（参照RECIST 1.1标准），定义为影像学（CT/MRI）可测量的非淋巴结病灶的最长径≥10mm或者单个病理淋巴结病灶的短径≥15mm；剂量递增阶段允许至少存在1个可评估的肿瘤病灶。

5、预计生存期≥3个月。

6、ECOG评分为0或1分。

7、器官或骨髓功能必需满足下列标准：a. 血液学（开始研究治疗前7天内未使用任何血液成分及细胞生长因子支持治疗）：绝对嗜中性粒细胞计数≥1.5×109/L；血红蛋白≥90g/L；血小板计数≥100×109/L；b. 血清总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）（除非证实患有Gilbert综合征）；研究者判断由于无肝转移时，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN；若研究者判断由于肿瘤肝转移导致其升高时，ALT和AST≤5.0×ULN；c. 凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN，部分促凝血酶原激酶时间（APTT）≤1.5×ULN；国际标准化比率（INR）≤1.5（除非接受华法林治疗）；口服抗凝治疗2周剂量稳定，如果口服华法林，患者的INR必需≤2.5，且无出血现象；d. 内生肌酐清除率计算值≥50mL/min（Cockcroft-Gault公式），尿蛋白

8、既往治疗的毒性已恢复至1级[采用NCI CTCAE 5.0分级标准]（脱发和化疗药物引起的≤2级的神经毒性等由研究者判断无安全风险的毒性除外）。

9、育龄女性和男性必须同意在签署知情同意书后，同意在研究期间及末次给药后6个月内采取有效的避孕措施，育龄期的女性给药前7天内血清妊娠试验结果必须为阴性。

10、患者愿意而且能够遵守方案规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求。

排除标准

1、同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性、非干预性的临床研究或干预性研究的随访期。

2、首次给药前3周内接受过其他系统性抗肿瘤治疗，包括化疗、免疫治疗、生物制剂等；首次给药前2周内接受过激素抗肿瘤治疗、小分子靶向治疗；首次给药前2周内针对非靶病灶进行了姑息性局部治疗；首次给药前2周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等，不包括用于治疗血小板减少的IL-11）；首次给药前1周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。

3、活动性中枢神经系统（CNS）转移患者；但允许下列患者入组：a. 经治疗的脑转移的患者（如手术、放疗），且治疗后稳定至少2周（研究药物首次给药前），无新发转移病灶或转移病灶增大的证据，研究药物给药前≥3天停药皮质类固醇激素；b. 未经治疗的、无症状的脑转移受试者，不需要皮质类固醇激素，且脑转移灶的长径≤1.5cm。

4、入组前5年内罹患其他恶性肿瘤。除外：1）已治愈的宫颈原位癌和非黑色素瘤皮肤癌；2）已根治的受试者，除非受试者在入组前完全缓解至少2年，并且不需要接受其他治疗或者研究期间不需要接受其他治疗。

5、有活动性、已知且五年内无复发的第二原发癌；除外：1）研究者认为双原发癌均能从本研究中获益；2）研究者已经明确排除转移灶是属于哪种原发肿瘤来源者。

6、活动性的自身免疫性疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化等受试者。但以下疾病除外，允许入组：仅通过激素替代治疗可以控制的甲状腺功能减退；无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）；已控制的乳糜泻。

7、入组前4周内接受过大型手术治疗者；入组前2天之内接受过较小的手术操作（包括置管，不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术）。

8、药物未能控制的高血压（收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg）或肺动脉高压或不稳定型心绞痛；给药前6个月内有过心肌梗死或搭桥、支架手术；纽约心脏病协会（NYHA）标准3-4级的慢性心力衰竭病史；有临床意义的瓣膜病；需要治疗的严重心律失常（除外房颤、阵发性室上性心动过速），包括QTcF男性≥450ms、女性≥470ms（以Fridericia公式计算）；入组前12个月内脑血管意外（CVA）或短暂性脑缺血发作（TIA）等。

9、入组前6个月内有动脉血栓、深静脉血栓和肺栓塞史。

10、皮肤伤口、手术部位、创伤部位、粘膜严重溃疡或骨折没有完全愈合，研究者判断受试者参加本研究有出血风险者。

11、可能引起消化道出血或者穿孔的状况（如十二指肠溃疡、肠梗阻、急性克罗恩病、溃疡性结肠炎、大面积胃和小肠切除等）；患有慢性克罗恩病和溃疡性结肠炎的受试者（除全结肠和直肠切除者），即使在非活动期，也应排除；患有遗传性非息肉病性结直肠癌或家族性腺瘤性息肉病综合征者；既往有肠穿孔、肠瘘史，而经手术治疗后未痊愈者；食管胃底静脉曲张。

12、目前或既往患有特发性肺纤维化或特发性肺炎；现患有急性肺部疾病，间质性肺病或肺炎（由于放疗诱发局部间质性肺炎除外），肺纤维化等；严重呼吸困难、肺功能不全或者持续吸氧的受试者。

13、不能控制的需反复引流或有明显症状的胸腹腔、心包积液。

14、入组前14天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇（剂量相当于>10mg/天的强的松）或其他免疫抑制药物治疗的受试者；以下情况允许入组：允许受试者使用局部外用或吸入型糖皮质激素；允许短期（≤7天）使用糖皮质激素进行预防或治疗非自身免疫性的过敏性疾病。

15、入组前4周内有严重感染者，或前2周内出现任何活动性感染的体征或症状者，或前2周内需要接受抗生素治疗的受试者（预防性应用抗生素除外）；首次给药前发生原因不明发热>38.5℃（经研究者判断，受试者因肿瘤产生的发热可以入组）。

16、活动性结核感染者。

17、器官移植或者造血干细胞移植病史。

18、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染疾病史，或者其它获得性或者先天性免疫缺陷疾病。

19、乙肝表面抗原（HBs-Ag）阳性,且HBV-DNA≥200 IU/mL或者≥1000拷贝/mL；丙肝（HCV）核糖核酸（RNA）呈阳性。

20、给药前4周、治疗期间或最后一次给药30天内预期会给予减毒疫苗。

21、患者既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体发生严重过敏反应者。

22、既往抗肿瘤免疫治疗过程中出现的免疫相关毒性，导致永久停药者。

23、既往明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆，或者酗酒，吸毒或药物滥用史，依从性差者。