摘要：近日，兰州大学天然产物化学全国重点实验室阳铭课题组通过模块化合成策略，以Stille偶联/原位锂卤交换对醛的加成反应、后期钯催化烯丙基酯消除反应以及万氏糖苷化和俞氏糖苷化反应实现多个高不饱和木藜芦烷二萜及二萜苷的不对称全合成。
导读
近日，兰州大学天然产物化学全国重点实验室阳铭课题组通过模块化合成策略，以Stille偶联/原位锂卤交换对醛的加成反应、后期钯催化烯丙基酯消除反应以及万氏糖苷化和俞氏糖苷化反应实现多个高不饱和木藜芦烷二萜及二萜苷的不对称全合成。
背景介绍
木藜芦烷二萜是一类具有独特结构和显著生物活性的天然产物，主要来源于杜鹃花科（Ericaceae）植物。自第一个木藜芦烷二萜grayanotoxin I于1970年分离至今，总共有14类，超过300个该家族天然产物被分离鉴定。由于其氧化态高、结构复杂多样、活性丰富，近几年，木藜芦烷二萜天然产物受到了国内外多个课题组的关注。到目前为止，有日本的Takeshi Matsumoto和Haruhisa Shirahama课题组，美国的Tim Newhouse课题组以及国内的丁寒峰，罗佗平，贾彦兴和阳铭课题组这七个课题组完成了22个该家族天然产物的全合成。
兰州大学天然产物化学全国重点实验室阳铭课题组一直致力于复杂天然产物的模块化多样性合成研究，针对木藜芦烷家族分子不同骨架的结构特点，从不同之处找相似点，以化繁为简为理念，开发了Stille偶联/插烯的aldol反应、Stille偶联/原位锂卤交换对醛的加成反应、aldol缩合/烯烃羰基复分解反应以及格式加成/烯烃复分解关环反应这四类模块化合成策略，实现了mollanol A（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 15033，JACS：兰大阳铭课题组木藜芦烷二萜天然产物Mollanol A的首次全合成），rhodomollins A和B（J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 27160），principinol B（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202400956，兰州大学阳铭课题组Angew：木藜芦烷二萜天然产物Principinol B的首次不对称全合成）和kalmanol（2025, 64, e202420507）的全合成（图一）。
图一 阳铭课题组针对木藜芦烷二萜天然产物开发的四类模块化合成策略
Auriculatol D，micranthanoside IV，pierisformoside C和I是一类隶属于grayanane型的木藜芦烷二萜天然产物，具有经典的 5/7/6/5 四环骨架结构。与其他该家族天然产物不同的是，这几个分子具有较高的不饱和度，其中pierisformoside C是首个被分离得到具有共轭三烯结构的木藜芦烷二萜，并且micranthanoside IV，pierisformoside C和I都在C3-OH处连有一个葡萄糖。如何高效的在碳骨架上引入不饱和度，以及在位阻较大的C3-OH处用温和的条件进行糖苷化是合成这些分子的关键。
本文亮点
基于上述研究背景，兰州大学天然产物化学全国重点实验室阳铭课题组通过之前发展的第二类模块化合成策略，首先利用Stille偶联/原位锂卤交换对醛的加成反应连接五元环模块和[3.2.1]桥环模块构建5/7/6/5 四环骨架。此次合成中用的[3.2.1]桥环模块与之前rhodomollins A和B的合成中用的[2.2.2]桥环模块具有较大的差异性，从而也证明了这一模块化合成策略的通用性。随后，利用后期的钯催化烯丙基酯消除反应构建高度不饱和的grayanane型木藜芦烷骨架，合成了天然产物auriculatol D和相应的苷元。最后，利用大位阻特戊酰基保护的糖基给体以万氏糖苷化反应和俞氏糖苷化反应分别引入相应的葡萄糖，抑制因醇的位阻过大导致的原酸酯副产物的生成反应，实现了木藜芦烷二萜苷micranthanoside IV，pierisformoside C和I的首次全合成（图二）。
图二 高不饱和木藜芦烷二萜及二萜苷的首次合成
总结与展望
综上所述，阳铭课题组利用模块化合成策略实现了高不饱和木藜芦烷二萜及二萜苷Auriculatol D， Micranthanoside IV ，Pierisformosides C和I的首次不对称全合成。Stille偶联/原位锂卤交换对醛的加成反应成功应用于grayanane型的木藜芦烷二萜四环骨架的构建，证明了该策略在该家族天然产物合成中的通用性。后期的钯催化烯丙基酯消除反应引入共轭三烯结构避免了该结构的不稳定性对其它官能团转化的影响。利用特戊酰基保护的糖基给体在大位阻的位点通过万氏糖苷化反应和俞氏糖苷化反应进行糖苷化可以有效地抑制原酸酯副产物的生成。该合成工作将有助于推动其他高度不饱和天然产物的全合成、结构拥挤化合物的糖苷化以及木藜芦烷二萜天然产物的药物化学研究。
相关研究发表在CCS Chemistry，兰州大学博士研究生豆晨光为论文的第一作者，硕士研究生曹迎也做出了重要贡献，阳铭教授为通讯作者。
该工作受到甘肃省科技重大专项，国家自然科学基金面上项目和优秀青年基金，中央高校优秀青年支持计划以及天然产物化学全国重点实验室的大力资助。
文献详情：
Modular Total Syntheses of Auriculatol D, Micranthanoside IV, Pierisformosides C, and I
Chenguang Dou, Ying Cao and Ming Yang
CCS Chemistry，2025
DOI：10.31635/ccschem.025.202405285
来源：化学加