类器官周报 | 皮肤类器官助力手足口病治疗研究

摘要：2025年3月3日，佛罗里达州立大学研究团队在《ACS Applied Materials & Interfaces》发表研究，探索了人多能干细胞来源的脑类器官中的新型细胞外囊泡——基质结合纳米囊泡（MBVs）。研究发现，MBVs数量是上清液EVs（SuEVs

研究进展|基质结合纳米囊泡（MBVs）在脑类器官中的特性及治疗潜力

研究进展|利用Epiregulin构建功能性人肠道类器官

研究进展|皮肤类器官助力手足口病治疗研究

研究进展|新型支架支持功能性中脑类器官的长期健康发育

研究进展|肠道类器官模型助力血清素信号研究

基质结合纳米囊泡（MBVs）在脑类器官中的特性及治疗潜力

2025年3月3日，佛罗里达州立大学研究团队在《ACS Applied Materials & Interfaces》发表研究，探索了人多能干细胞来源的脑类器官中的新型细胞外囊泡——基质结合纳米囊泡（MBVs）。研究发现，MBVs数量是上清液EVs（SuEVs）的10倍，尺寸约160纳米，呈杯状双层结构。MBVs富含与神经发育相关的蛋白质和脂质，有助于其在细胞外基质中留存并被受体细胞摄取。

在miRNA层面，随着脑类器官发育，MBVs中miRNA的相对丰度发生变化，表明其在发育中可能发挥调控作用。蛋白质组学和脂质组学分析显示，MBVs的组成与SuEVs差异显著，其脂质成分影响膜刚性和膜蛋白招募，进而影响功能。

研究人员通过氧糖剥夺（OGD）模型评估MBVs和SuEVs的治疗效果，发现MBVs在相同剂量下表现出更强的恢复作用，能够调节自噬、增强细胞抗氧化能力和抗炎能力，促进受损组织修复。

这项研究首次全面表征了MBVs，为神经系统疾病的治疗提供了新方向，未来有望开发出新型无细胞疗法。

利用Epiregulin构建功能性人肠道类器官

2025年3月4日，密歇根大学医学院Jason R. Spence团队在《Cell Stem Cell》杂志发表研究，发现Epiregulin（EREG）显著增强了人多能干细胞（PSCs）衍生的肠道类器官的分化能力。与传统EGF培养条件相比，EREG培养的类器官不仅包含上皮和间充质细胞，还能自发形成平滑肌、神经元和内皮细胞。移植到免疫缺陷小鼠体内后，这些类器官进一步成熟，展现出类似人类肠道的结构和功能，如蠕动样收缩和功能性血管生成。

研究中，10 ng/mL的EREG显著提高了类器官的形成效率，形态上与EGF培养的类器官相似。单细胞RNA测序（scRNA-seq）证实，EREG培养的类器官中出现了丰富的平滑肌和神经元细胞。移植后，类器官在10-12周内进一步成熟，形成隐窝-绒毛轴和有序的平滑肌层，snRNA-seq确认了多种细胞类型的存在，包括上皮细胞、间充质细胞、平滑肌、神经元和内皮细胞。

此外，EREG培养的类器官在无刺激下能自发产生节律性收缩，对乙酰胆碱受体激动剂（如bethanechol）表现出剂量依赖性收缩反应，而在拮抗剂（如scopolamine）处理下则表现出肌肉松弛状态，表明其具备功能性神经肌肉单元。免疫荧光染色显示，EREG培养的类器官在体外和体内均能形成功能性血管网络，移植后内皮细胞与宿主血管吻合，形成可灌注的血管结构。流式细胞术量化显示，EREG培养的类器官中内皮细胞比例显著高于EGF培养的类器官。

该研究利用EREG成功构建了结构和功能更加完善的人肠道类器官，为肠道发育、疾病模型构建和药物筛选提供了新的工具。未来，研究人员可以进一步探索EREG在肠道发育中的作用机制，并尝试将其应用于其他器官类器官的构建。

皮肤类器官助力手足口病治疗研究

2025年3月13日，北京协和医院冷泠团队在《Nature Communications》发表研究，利用人诱导多能干细胞（hiPSC）来源的皮肤类器官（hiPSC-SO）开发了手足口病（HFMD）感染模型，鉴定出特异性抑制剂。

手足口病由EV-A71引起，是亚太地区严重的公共卫生威胁，但目前缺乏特异性抗病毒药物。传统的2D细胞模型和动物模型无法完全模拟人类疾病，限制了研究进展。人类多能干细胞（hPSC）来源的类器官能够模拟天然器官的结构和功能，为疾病研究提供了新的3D平台。

研究团队利用hiPSC-SO作为EV-A71感染模型，进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）和蛋白质组学分析。结果显示，皮肤类器官中的多种细胞类型（如表皮细胞、毛囊细胞、成纤维细胞和神经细胞）均表达EV-A71受体，且易受感染。成纤维细胞和表皮细胞是主要靶细胞，感染可降解细胞外胶原蛋白，加速皮肤衰老。此外，EV-A71通过细胞自噬和整合素/Hippo-YAP/TAZ信号通路介导表皮细胞损伤，促进祖细胞过度增殖，可能诱发肿瘤。

基于这些发现，研究团队确定了与自噬相关的蛋白HMGB1为EV-A71的药物靶点，并发现抑制剂NSC167409在体外和体内模型中均能显著抑制EV-A71复制，减轻炎症和祖细胞异常增殖。这项研究证明了hiPSC-SO在研究皮肤传染病中的潜力，为筛选和开发抗病毒药物提供了新的工具。

新型支架支持功能性中脑类器官的长期健康发育

2025年3月17日，印第安纳大学伯明顿分校郭峰团队在《Cell Stem Cell》发表研究，开发了一种受血管网络启发的可扩散支架（VID），用于构建功能性中脑类器官（ENOs），显著改善了类器官的健康和功能。

研究团队将3D打印的VID支架与中脑类器官培养方案结合，成功培养出具有可扩散管网络的扁平中脑类器官。与传统中脑类器官（CNOs）相比，ENOs在长达数月的生长过程中，将细胞与最近扩散表面的距离（Dnds）维持在150微米以内，避免了缺氧和坏死，展现出更健康的生长模式。

实验验证了VID支架通过扩散管网络直接向细胞供应营养物质、氧气和信号分子的能力。ENOs在发育过程中几乎未出现缺氧现象，而CNOs则出现了明显的缺氧核心和坏死区域。此外，ENOs中不同分子量的分子能够均匀且广泛地分布，显著增强了类器官的灌注和组织渗透能力。

在细胞健康和神经发生方面，ENOs表现出显著优势。ENOs维持较高的神经祖细胞（NPCs）比例，并在发育后期表现出更高的细胞增殖能力。单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析显示，ENOs中上调了参与细胞周期、DNA复制和神经元发育的基因，而CNOs中则上调了与细胞应激和代谢受损相关的基因。ENOs在多巴胺能神经元的生成和功能上也表现出更强的能力，其神经元网络连接紧密，神经活动显著增强。

此外，ENOs在多电极阵列（MEA）系统中展现出更稳健的神经活动，对药物（如芬太尼）的反应更接近生理状态。这些结果表明，VID支架为类器官的长期健康发育和功能维持提供了重要保障，为研究中脑发育和相关疾病提供了更可靠的模型。

肠道类器官模型助力血清素信号研究

2025年3月11日，英国帝国理工学院研究团队在《Analytical Chemistry》期刊发表研究，开发了一种富含嗜铬细胞的人源肠道类器官模型，并利用快速扫描循环伏安法（FSCV）成功测量了人源肠道中的血清素信号，为研究血清素在肠道中的作用及新药物靶点识别提供了重要工具。

研究团队优化了适合细胞培养和电化学测量的缓冲液，比较了三种不同的缓冲液/培养基，发现不含BSA的分泌缓冲液在捕获血清素信号方面表现最佳。通过优化缓冲液，电极响应更灵敏，信号稳定性更高。

研究人员从原代结肠隐窝中培养了人类结肠类器官，并设计了促进嗜铬细胞（ECC）发育的方案。通过mNeonGreen报告基因，研究人员识别了类器官中产生血清素的ECCs，并观察到稀疏但稳健的自发电化学事件。这些事件在cAMP激动剂（如福斯可林和IBMX）刺激下显著增加，表明类器官在刺激下增加了血清素分泌。

此外，研究团队使用血清素转运体（SERT）抑制剂艾司西酞普兰（escitalopram）验证了信号的化学特性。SERT抑制显著延缓了信号的再摄取曲线，验证了信号确实为血清素。这一发现为理解肠道血清素的生理学和病理学提供了新的技术平台，有助于探索肠-脑轴通信及相关疾病机制，并可能促进针对肠道功能障碍的新疗法开发。这种人源性模型相比动物模型或癌细胞系具有更好的生理相关性，能够更准确地反映人类肠道中的血清素信号传导。