摘要：静脉血栓形成是肝移植术后的主要并发症之一，但目前肝移植术后预防性抗凝缺乏证据。四川大学华西医院肝移植中心牵头的随机对照研究表明，对接受尸体肝移植的患者进行术后预防性抗凝非但不能降低静脉血栓形成的风险，反而会增加大出血的发生率。
静脉血栓形成是肝移植术后的主要并发症之一，但目前肝移植术后预防性抗凝缺乏证据。四川大学华西医院肝移植中心牵头的随机对照研究表明，对接受尸体肝移植的患者进行术后预防性抗凝非但不能降低静脉血栓形成的风险，反而会增加大出血的发生率。
肝移植是终末期肝病患者的重要治疗手段，但术后早期患者的凝血平衡一直是临床难题。肝移植作为普通外科最复杂、手术时间最长的手术之一，术后患者深静脉血栓（DVT）发生率高达15%以上，门静脉血栓（PVT）发生率约为3%。然而，同时存在的高出血风险又使预防性抗凝治疗的应用充满争议。依诺肝素已被证实可在其他普外科大型手术后安全降低血栓风险，西班牙肝移植协会（SETH）主导的联合专家共识也建议对术后PVT高风险患者进行预防性抗凝，但既往研究提供的证据不足，亟需随机对照试验明确抗凝治疗的临床获益。
基于此，研究团队提出核心假设：肝移植术后早期使用依诺肝素可降低静脉血栓发生率，且不增加大出血风险。为验证这一假设，研究团队于两个研究中心（四川大学华西医院、重庆医科大学附属第一医院）纳入462例接受已故供体肝移植的成年患者，采用分层随机化（按术者分层）将患者分配至抗凝组与对照组，在术后24小时内启动干预（每日依诺肝素40 mg或生理盐水）并持续至术后第7天。主要有效性终点采用复合指标——术后90天内静脉血栓形成事件（包括PVT和DVT）发生率，主要安全性终点采用术后90天内大出血事件发生率。通过术后早期每日超声筛查及90天随访评估血栓形成事件，同时基于ISTH标准评估大出血事件。采用竞争风险模型评估主要终点的累积发生率，同时进行亚组分析探索HCC、PVT高风险等特殊人群的差异（图1）。
图1. 试验流程图
研究结果显示，两组患者在总体血栓风险上未呈现显著差异。在意向治疗分析中，抗凝组静脉血栓发生率为17.3%，对照组为21.2%，PVT（3.5% vs. 3.0%）和DVT（13.4% vs. 18.2%）的发生率差异均未达到统计学意义（RR：0.82，P=0.288）（图2）。然而，抗凝治疗的安全性数据引发关注：抗凝组术后大出血发生率高达35.5%，显著高于对照组的25.5%（P=0.020）。尽管致命出血和需手术干预的比例在两组间无显著差异，但这一结果仍提示，对于凝血功能尚未稳定的肝移植患者，常规使用依诺肝素可能带来额外风险。
图2. 主要结局的竞争风险
进一步亚组分析发现，肝细胞癌（HCC）患者接受依诺肝素后DVT风险显著降低（RR：0.44，P=0.016），提示这一特定人群可能从抗凝治疗中获益。研究者推测，HCC患者因恶性肿瘤相关高凝状态及术中相对稳定的凝血功能，使得抗凝的获益风险比更优。而在高出血风险患者中，依诺肝素非但未能降低血栓发生率，反而可能进一步加剧出血倾向（图3）。
图3. 探索性亚组分析：各亚组主要结局的风险比
值得探讨的是，研究团队在术后早期积极进行多普勒超声筛查，在对照组中发现了更多无症状的孤立性小腿肌静脉血栓（ICMVT），并早期启动治疗性抗凝。这可能解释了为何对照组患者未出现更高比例的近端深静脉血栓（PDVT）。抗凝组ICMVT发生率虽较低（9.5%vs. 15.2%），但差异仅呈边缘显著性（P=0.066），提示常规超声监测联合靶向治疗可能比预防性抗凝更具临床价值。
该研究也存在一定局限性。首先，依诺肝素采用固定剂量（40 mg qd）和短期疗程（7天），而部分中心可能根据患者个体情况调整方案；其次，PVT等低发事件的样本量有限（总发生率仅3.2%），可能影响统计效力；此外，该研究未纳入活体肝移植或儿童患者等血栓风险更高的群体，结论外推需谨慎。研究者特别指出，对于存在术前PVT或高凝状态的患者，仍需进一步探索个体化抗凝策略。
总体而言，这项研究为肝移植术后预防性抗凝提供了重要循证依据。结果表明，常规使用依诺肝素虽能减少HCC患者的DVT风险，但对总体人群的血栓预防效果有限，且伴随显著增加的出血风险。对于大多数肝移植患者，术后加强血栓监测（如定期超声筛查）并及时启动治疗性抗凝，可能是更安全有效的策略。未来研究可聚焦于高危人群的精准识别、抗凝时机的优化以及新型抗凝药物的探索，以期在血栓预防与出血风险间找到最佳平衡点。
通讯作者简介
吴泓教授
博士生导师，四川大学华西医院副院长
国家科技部重点研发项目首席科学家，国家科技部“一带一路”肝脏微创技术培训项目负责人，中国医师协会肝癌专委会副主任委员，中国抗癌协会肝癌专委会副主任委员，国际肝胆胰协会中国分会转移性肝癌专业委员会常委，中国医师协会器官移植外科技术专业委员会副主任委员，中国医师协会肝脏专业委员会常委，四川省肝病专委会主任委员，四川省医师协会器官移植分会副会长。主要研究方向为肝细胞癌的转移机制及免疫微环境。获四川省科技进步一等奖。以通信作者在Nat Commun、J Am Chem Soc（封面文章）、Br J Surg、Hepatology、J Hematol Oncol、Mol Cancer、Cancer Res、Cell Death Differ等期刊发表论文数十篇，出版著作3部。
来源：临床肝胆病杂志
