一位真正的“药侠”

摘要:六年前,电影《我不是药神》走火,观众们亲切地称呼片中主角的原型陆勇为“药侠”。电影难免有虚构和夸张的成分,但现实生活中,有一位真正的“药侠”,他就是广东省人民医院首席专家吴一龙教授。正是因为吴一龙教授的坚持,中国广大肺癌患者才更早地用上了作用于表皮生长因子受体

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导读:

六年前,电影《我不是药神》走火,观众们亲切地称呼片中主角的原型陆勇为“药侠”。电影难免有虚构和夸张的成分,但现实生活中,有一位真正的“药侠”,他就是广东省人民医院首席专家吴一龙教授。正是因为吴一龙教授的坚持,中国广大肺癌患者才更早地用上了作用于表皮生长因子受体的一款抗癌药物。

丁晶真 | 撰文

2018年,电影《我不是药神》横空出世。电影讲述了印度精油店老板程勇(原型陆勇)帮助负担不了天价进口抗癌药的白血病患者,走私低价印度仿制药而被尊为“药神”的故事。剧中的“神药”格列宁(原型格列卫)更是随着电影走红而被大众所熟知。

那么,我们今天先来说一说,格列卫到底是什么药,它果真有那么“神”吗?

格列卫是商品名,它的药品通用名是甲磺酸马替尼片,针对的是慢性髓细胞性白血病。提到白血病,我们自然而然会联想到骨髓移植。在前格列卫时代,骨髓移植确实是白血病患者的救星。但是,骨髓移植毕竟是项手术,本身风险很大,移植后患者又可能出现并发症,影响生活质量。相比而言,格列卫就方便、安全多了,直接口服就行。

在格列卫面世之前,慢性髓细胞性白血病患者如果没能接受骨髓移植,五年生存率只有30%,而格列卫凭借一己之力,直接将五年生存率拔高到89%。也就是说,虽然歼灭白血病任重道远,但格列卫已成功地将慢性髓细胞性白血病转变成类似糖尿病、高血压之类可控制的慢性病,患者只要定时服药就可以像正常人一样工作和生活。

这样说来,格列卫确实担得起“神药”的光环。格列卫真正的荣誉标签,则是分子靶向疗法(Targeted Therapy)药物的“开山之祖”。

何谓靶向疗法呢?既然是靶向,前提就需要有个靶标。癌细胞有各种类型,千变万化,但它们总会有些特征,这些特征就是靶标。对癌症靶向疗法而言,靶标是形形色色的,可能是某个蛋白酶,也可能是某个基因片段。靶标的功能更是五花八门,简直就是一幅气势磅礴的群像。有的靶标负责交通(信号转导),有的靶标管理粮食(代谢),有的靶标统筹持续性发展(生长及凋亡),各种类型的靶标都有其典型代表。万变不离其宗,靶标在癌细胞发展历程中承担着至关重要的角色。

科学家的目标,就是找到需要的靶标,然后根据其特点各个击破。靶向疗法的核心是设计出针对癌细胞特有靶标的相应药物(靶向药)。靶向药进入人体后,特异性地与靶标结合,进而阻断或削弱其功能。癌细胞的核心角色被精准攻击,内部自然乱了套,再也无法张狂。与传统的化疗药相比,靶向药有了长足的发展与进步。化疗药类似机关枪,在体内一顿扫射,颇有“宁可错杀一千,不可放过一个”的气势,但难免伤及无辜的细胞,副作用巨大。靶向药则更像是一场精心策划的狙击,瞄准目标,稳、准、狠地解决问题,副作用相对来说也更加温和。

当下,靶向疗法在抗癌领域的地位不可小觑,但一路走来着实不易。我们回顾一下格列卫的发展史,其中艰辛曲折便可见一斑。

癌症的诱因到底是什么?这始终是一个悬而未决的问题。受限于技术和对基因的认知,早期主流学术界笃信,癌症一定是由病毒感染或者环境因素导致的。直到20世纪60年代,癌症与基因的关系才浮出水面。

1960年,宾夕法尼亚大学生理学家诺维尔(Peter Nowell)在《科学》杂志上发表了一篇震惊学术界的论文。诺维尔发现,慢性髓细胞性白血病患者癌细胞的22号染色体比正常细胞的染色体更短,也就是说,癌症的发生可能与基因相关。为纪念这一重要发现,学术界又将22 号染色体称为“费城染色体”(宾夕法尼亚大学地处美国费城)。

染色体是基因的载体,承载着重要的遗传密码。肯定不能这么任性,说短就短。既然22号染色体短了,势必引发严重的后果,或许22号染色体异常就是导致慢性髓细胞性白血病的祸首。在接下来20多年里,科学家们一直在探寻22号染色体缩短的原因。经过不懈努力,谜底终于揭开。原来,是两个染色体“搭错线”了(交错易位)。具体地说,9号染色体上的ABL基因,不小心与22号染色体上的BCR基因连到一块,产生了BCR-ABL融合基因,而22号染色体缺失的长度刚好等于9号染色体多出来的长度。这一“搭错线”的后果特别严重:BCR-ABL融合基因编码的蛋白是一种“失控”激酶,和正常蛋白激酶不同,它一直处于“打了鸡血”的活跃状态,刺激细胞野蛮增殖,进而导致白血病。

就这样,慢性髓细胞性白血病的靶标终于找到了。下一个目标就是研发BCR-ABL蛋白激酶抑制剂,不能让它疯狂下去。新药研发之路就此开启。早在20世纪80年代末,瑞士的制药公司诺华(Novartis)就启动了寻找BCR-ABL蛋白激酶抑制剂的漫漫征程。经过一系列设计、合成、优化和修饰,代号为“STI571”的候选药物(格列卫在研发期间的名字)在1998年才顺利进入临床试验。

从1960年发现慢性髓细胞白血病患者癌细胞染色体变异,到 1998年第一个候选药物进入临床试验,足足跨越38年。又经过3年,格列卫在2001年正式获批。经过41年的努力,这款“神药”才真正造福于慢性髓性细胞白血病患者。我们只能感叹,新药研发不易,且行且珍惜吧。

电影《我不是药神》上映后,观众们亲切地称呼陆勇为“药侠”。电影对陆勇的形象,难免有虚构和夸张的成分。但现实生活中,却有一位真正的“药侠”,他就是广东省人民医院首席专家吴一龙教授。正是因为吴一龙教授的坚持,中国广大肺癌患者才更早地吃上了“救命药”——吉非替尼(Gefitinib,商品名易瑞沙)。

1956年,吴一龙出生在广东省汕头市。和那个年代的很多人一样,他曾下乡插队,度过了六年的知识青年生涯,直到恢复高考才被中山大学中山医学院录取。从1982年毕业到2000年,吴一龙教授一直奋战在肺癌研究前线,也目睹了化疗等“一刀切”的治疗方法给患者带来的伤害和痛苦。靶向疗法的初露锋芒无疑给了吴一龙教授新的启发。2000年,吴一龙教授从美国临床肿瘤学会的年会上获悉英国药业巨头阿斯利康(Astra Zeneca)正在开发针对晚期肺癌的口服新药吉非替尼。有意思的是,相比于欧洲地区的患者,吉非替尼在东亚人群中表现得更为优秀。具体是什么原因呢?这个问题一直困扰着吴一龙教授。

直到2004年,研究发现,非小细胞肺癌的一个驱动基因是表皮生长因子受体(简称EGFR)。吴一龙教授如茅塞顿开:难不成就是这个EGFR基因搞的鬼?果不其然,吴一龙教授发现,EGFR在东亚人群中的突变率很高,约占所有非小细胞肺癌患者的30%,而在西方人群则少于10%。当吴一龙教授在2005年发表这一研究成果时,引起了业界轰动:癌症居然有种族差异。这一发现也催化了EGFR基因突变型肺癌的治疗新标准落地。

2005年的某天,吴一龙教授的某个肺癌患者向他提出问题:“除了化疗,你还有什么其他办法能帮助我吗?”面对这个提问,吴一龙教授想到了吉非替尼,便对患者说:“这个药有一定风险。你敢不敢试试?患者点头同意。

然而,这个尝试并没那么容易。经多方争取,终于让那位肺癌患者成为我国本土第一个试用吉非替尼的人。可喜的是,患者接受吉非替尼治疗后,病情得以好转。于是,吴一龙教授趁热打铁,又陆续收治了110位患者,实现了三年生存率11%。晚期肺癌患者能够再活三年,这在当时已经非常了不起。

此后,吴一龙教授又带领团队马不停蹄地研发更多新药,彻底打开了我国肺癌靶向疗法的新局面,也开创了精准医疗的新纪元。更值得一提的是,为了让靶向药拯救更多患者,吴一龙教授操起了“副业”,多方奔走,和广州市医保局斡旋了整整两年,广州市医保局同意将价格不菲的吉非替尼纳入医保范围,肺癌患者再也不用支付每月逾万元的用药费用了,只需要自行承担一两千元就可以吃上“救命药”。此等侠肝义胆,“药侠”非吴一龙教授莫属。

除了格列卫和吉非替尼,靶向疗法还有什么最新突破?有哪些靶向药正给患者提供更多的生存选项,又有哪些在众所期盼中跌下神坛?咱们先从化疗的“升级版”开始慢慢聊起。

本文摘自《搞定癌细胞十六计》,丁晶真著,上海科技教育出版社2024年10月出版。《赛先生》获授权发布。

BOOK TIME

《搞定癌细胞十六计》

丁晶真 著

上海科技教育出版社

2024年10月出版

“癌症”是现代生活中躲不开的词。由于人口老龄化、公众癌症预防意识的提高和癌症检出率的提高,我国的癌症负担持续增加。即使医学飞速发展,依然没有改变人们“谈癌色变”的恐慌状态。面对癌细胞,我们不会让自己束手就擒。近年来,随着精准医疗、靶向治疗、基因诊断等新兴技术的出现,我们对付癌细胞的“办法”多了起来。化骨绵掌、一箭双雕、以毒攻毒、移花接木……这些武侠小说中的奇招,已经成为搞定癌细胞的利器。

作者简介:丁晶真,生物化学博士,知识分子/赛先生专栏作家。本科毕业于武汉大学,曾就职于MD安德森癌症中心,现从事生物医药咨询行业。

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来源:赛先生一点号

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