摘要：EGFR基因突变是非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）常见的突变类型之一，EGFR-TKI已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案。目前，EGFR-TKI的发展经历了三代，不断提高疗效和减少副作用。但耐药情况仍无法避免，目前，EGFR-TKI 耐药患

EGFR基因突变是非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）常见的突变类型之一，EGFR-TKI已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案。目前，EGFR-TKI的发展经历了三代，不断提高疗效和减少副作用。但耐药情况仍无法避免，目前，EGFR-TKI 耐药患者的后线治疗选择有限，特别是第三代EGFR-TKI的耐药机制复杂，缺乏特异性治疗。

在2024年11月17日2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）肿瘤标志与肿瘤基因诊断分会场，来自武汉大学人民医院章必成教授以《非小细胞肺癌三代EGFR-TKI耐药后的治疗策略》为题作主题报告，分享NSCLC领域EGFR-TKI耐药机制及治疗策略探索进展，《肿瘤瞭望》特此整理相关要点内容，以飨读者。

章必成 教授

武汉大学人民医院首义院区肿瘤科主任

主任医师，副教授，博士，博士生导师

章必成教授

PART-1

三代EGFR-TKI的耐药机制和进展模式

EGFR TKI靶向药发展迅猛，目前共有9款EGFR TKI在国内上市。三代 EGFR - TKI可克服部分一、二代TKI耐药突变，且对脑转移病灶控制良好，已成为 EGFR 突变患者的标准一线治疗。

然而，三代 EGFR - TKI仍面临耐药问题，耐药机制主要包括如下：

EGFR依赖性耐药：阻止EGFR TKI抑制靶受体酪氨酸激酶的突变

旁路或下游激活：尽管有足够的TKI结合，但引起旁路和/或下游信号通路的激活，促进细胞存活和增殖

组织学或表型转化：如从腺癌转变为鳞状细胞癌或小细胞肺癌癌症表型和上皮-间质转化（EMT）

总体来说，脱靶耐药（Off-target resistance）的比例高于靶点依赖性耐药（On-target resistance）。

三代EGFR TKI耐药后的进展模式主要分为寡进展、颅内进展、多发进展。对于寡进展和颅内进展后可继续第三代 EGFR - TKI 治疗联合局部治疗；而多发进展后建议根据耐药机制选择合适的治疗方案。

PART-2

寡进展和CNS进展的治疗策略

寡进展

指患者经EGFR-TKI治疗后体内病灶总体控制良好，但出现不超过3个受累器官的5个病灶，发生率约为15%-47%。

多项研究表明，EGFR-TKI耐药发生寡进展后，联合局部治疗（如放疗、手术、射频消融）可提升治疗效果，PFS约为5-7个月，mOS约为21.8-41个月。

针对三代TKI寡进展NSCLC患者，现有研究表明采用局部治疗有获益，但仍需前瞻性对照试验证实。

一项Ⅱ期单臂研究（NCT02759835）招募了37例EGFR突变型NSCLC患者，这些患者在一线或二线接受了奥希替尼发生了颅内外寡进展，并进行了不同的局部治疗（放疗、手术、射频消融），初步对8例患者分析显示，PFS2为2.3个月，后续可能会有成熟的结果。

一项我国的回顾性分析发现，对奥希替尼有应答的26例寡进展患者接受SBRT巩固治疗可获得中位无进展生存期mPFS改善。与未接受SBRT患者相比，mPFS分别为17.2个月和11.3个月，P=0.002。

CNS进展

EGFR-TKI治疗的EGFR突变NSCLC中，高达40%的患者在中枢神经系统（CNS）中出现疾病进展，表现为脑转移（BM）或软脑膜转移（LM）。

局部治疗

内科治疗

对于经奥希替尼80mg剂量治疗后发生颅内进展的患者，在颅外病灶稳定且没有再次基因检测的情况下，可以考虑增加奥希替尼剂量至160mg，尤其是病灶累及脑膜时。

PART-3

明确耐药机制的广泛进展的治疗策略

C797S突变

C797S是最常见的EGFR依赖性耐药突变之一，一、二线奥希替尼耐药后发生EGFR C797S突变的比例分别为7%和10%-26%。

病例报道显示，第一代EGFR TKI联合奥希替尼有一定的疗效，但无进展时间有限，C797S（in trans）易转变为C797S（in cis）；布加替尼联合西妥昔单抗有一定的疗效，为难治性C797S（in cis）突变患者提供了一种治疗选择。

第四代EGFR-TKI针对C797S突变尽管赛道竞争激烈，但疗效均不佳。现阶段，主要开发路径包括两种，一种是通过高通量筛选得到具有新颖结构的先导分子，再进一步的对活性和成药性进行优化得到临床候选化合物；例如BLUeprint公司（BLU945/525）；另一种则是对已上市的Brigatinib布加替尼进行改造，提高其抑制活性，并产生可专利的结构。

MET基因异常

目前，奥希替尼一线治疗耐药后发生MET扩增的比例为7%-15%，二线或后线治疗发生MET基因异常的比例为9.8%-30%。现有研究表明，MET-TKI + 奥希替尼针对MET基因异常表现出疗效优势，相关Ⅲ期研究正在积极开展。

MET 扩增

针对 MET 扩增，MET-ADC 和双抗可能是未来研发方向。相关研究表明，c-Met ADC 药物 Teliso-V 单药疗效不佳，联合 EGFR-TKI 后疗效有所增加，但仍需更大样本量证据支持。埃万妥单抗（Amivantamab）是一款同时针对 EGFR 和 MET 的双特异性抗体，初步显示疗效不错，但相关研究的样本量较少。

HER2变异

NSCLC中HER2变异包括基因突变、基因扩增和蛋白质过表达，在中国NSCLC患者中的占比分别为2%-4%、1.7%、15.4%。

基于DESTINY-Lung02（NCT04644237）研究中，德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗HER2突变转移性NSCLC展现的显著临床疗效。2022年8月，FDA批准T-DXd用于治疗经FDA批准的检测确认携带活化HER2（ERBB2）突变且既往接受过全身治疗不可切除或转移性NSCLC的成人患者。

其他非EGFR依赖性旁路或下游激活

相关通路的靶向药物单药或与EGFR-TKI联合治疗的数据尚在积累中，包括ALK/ROS抑制剂、RET/ALK/多靶点TKI、BRAF抑制剂等。

组织类型转化-SCLC

5-14%的EGFR敏感突变经EGFR TKI治疗后耐药的肺腺癌患者会发生SCLC转化，大部分转化性SCLC保留了原有肺腺癌的基因突变（约占84%-88%）和SCLC的基因特征，如TP53和RB1的缺失突变；患者一旦发生SCLC转化，疾病往往进展较快，总体预后欠佳，中位生存期6.0-10.9个月。对于该类患者的治疗目前尚缺乏前瞻性对照试验。

综上，基于耐药机制的治疗策略能够改善患者生存期。

PART-4

非明确耐药机制的广泛进展的治疗策略

尽管第三代EGFR-TKI耐药后可进行再次活检明确耐药机制，但无明确耐药机制的比例仍然高达30%-50%。对此类患者相关治疗策略探索进展如下：

免疫联合EGFR-TKI

TATTON（Ib期）和CAURAL（III期）两项临床研究均旨在评估免疫联合EGFR TKI治疗EGFR-TKI耐药的可行性和安全性。TATTON研究中，奥希替尼联合度伐利尤单抗治疗方案安全性数据引发关注，有5例（22%）患者出现ILD，其中有2例患者进展为3/4级ILD。由于CAURAL研究主要目的为探索奥希替尼与度伐利尤单抗的联合治疗策略。基于TATTON研究中奥希替尼联合度伐利尤单抗安全性问题导致 CAURAL 研究招募提前终止。

基于两项研究中显著升高的ILD比例，暂不建议将EGFR-TKI与免疫治疗联合使用于TKI耐药患者的治疗。

免疫联合化疗

CheckMate722研究：一项随机、对照、开放标签、III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合含铂双药化疗相比含铂双药化疗治疗既往EGFR-TKI耐药的EGFR突变阳性转移性NSCLC患者的有效性和安全性。结果显示，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗组相较于含铂双药化疗组，中位随访38.1个月PFS无显著改善，未达到主要研究终点。PFS亚组分析，EGFR敏感突变和先前仅接受过一线EGFR TKI的亚组中观察到PFS获益的趋势；PD-L1≥50%亚组6个月后PFS趋势明显。综上，纳武利尤单抗联合化疗在EGFR-TKI治疗耐药的患者中临床获益有限。

KEYNOTE-789研究：一项随机、双盲、Ⅲ期临床研究，旨在探索培美曲塞和含铂化疗联合或不联合帕博利珠单抗在TKI耐药、EGFR突变、转移性非鳞NSCLC患者中的治疗效果。研究未达到PFS和OS主要终点。

综上，EGFR-TKI耐药后，不推荐使用免疫联合化疗方案。

免疫联合化疗及抗血管

IMpower150研究：一项探索阿替利珠单抗（A）联合贝伐珠单抗（B）及卡铂（C）和紫杉醇（P）一线治疗晚期非鳞NSCLC的国际多中心、开放标签、随机对照III期临床试验。主要研究终点为意向性治疗人群野生型（ITT-WT）患者和Teff-high WT患者的无进展生存（PFS），以及ITT-WT人群的OS。研究结果表明，在EGFR-TKI失败后非鳞癌mNSCLC患者中，ABCP方案相较于BCP方案，EGFR突变人群的PFS 和 OS均有获益趋势。其中，EGFR敏感突变的患者，PFS 和 OS具有显著获益，其中，mPFS：10.2个月 vs. 6.9个月，HR = 0.61；mOS：NE vs. 18.7个月，HR = 0.61。

IMpower151研究：一项针对转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）一线治疗的Ⅲ期研究，旨在评估阿替利珠单抗（A）联合贝伐珠单抗（B）及卡铂（C）和紫杉醇（P）方案与BCP方案的疗效与安全性。本研究结果与 IMpower150中ABCPac组的PFS和OS阳性和临床意义的改善不一致，在转移性nsqNSCLC中未达到PFS的主要终点。

ATTLAS研究：一项多中心、开放标签、Ⅲ期的随机研究，评估了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗（ABCP）对比单纯化疗在EGFR突变或ALK易位突变且经过TKI治疗失败的NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，ABCP组相比化疗组可以显著提升患者的PFS获益（8.5个月 vs. 5.6个月；HR = 0.62，95%CI 0.45~0.86；P=0.004），且ABCP组的ORR也明显高于单纯化疗组（69.5% vs. 41.9%；P

ORIENT-31研究：一项前瞻性、双盲、多中心III期研究，旨在探索信迪利单抗联合化疗和抗血管生成药物在EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究纳入了纳入了476例第一、二代EGFR-TKIs一线治疗耐药且EGFR T790M阴性或接受奥希替尼治疗耐药的晚期非鳞状NSCLC患者，按照1：1：1随机分配至信迪利单抗+培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗的生物类似物IBI305组（A组），信迪利单抗+培美曲塞+顺铂组（B组）或单纯化疗组（C组）。第二次期中分析时，截止2022年3月31日，A组和C组的PFS中位随访时间为12.9个月和14.4个月时，两组的PFS获得显著性差异：7.2 vs 4.3个月，HR 0.51（0.39-0.67）；首次生存分析结果显示，截止2022年7月4日，三组的mOS分别为21.1个月、20.5个月、19.2个月，A组vs C组的生存获益HR为0.98 [0.72–1.34], 调整交叉治疗后，HR范围为0.79（0.57–1.09） 至0.84 （0.61–1.15）。由此可见，信迪利联合IBI315及化疗方案可使EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者PFS显著获益。基于此，2023 年 5 月 9 日，NMPA批准信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药、培美曲塞和顺铂经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。

双抗

MARIPOSA-2研究：旨在探索Amivantamab 联合化疗（ACP）组及Amivantamab 联合化疗与 Lazertinib（ACP-L）组治疗奥希替尼治疗后疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC的疗效。研究结果显示，在中位随访8.7个月时，ACP组和ACP-L组队列分别降低了52%和56%的进展或死亡风险，但OS获益无显著差异。值得关注的是，ACP组和ACP-L组可延长脑转移患者iPFS，提示了amivantamab可能具有中枢神经系统的抗肿瘤作用，两种治疗方案分别使颅内进展或死亡的风险降低了45%和42%。

AK112-301/HARMONi-A研究：一项随机、双盲、多中心、III期研究（NCT05184712），旨在评估依沃西单抗联合化疗对比化疗在EGFR-TKI 经治失败EGFR突变转移性NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，依沃西单抗联合化疗可显著改善患者中位PFS（7.1个月vs.4.8个月，HR=0.46），且各亚组PFS全面获益，总生存期亦有明显获益趋势。即使对于一些预后更差患者，例如既往使用过3代EGFR-TKI、既往接受过2线系统治疗，基线存在脑转移、以及存在T790M突变的患者，依沃西单抗联合化疗较安慰剂联合化疗治疗均获益极其显著。此外，现有研究结果显示，依沃西联合化疗OS曲线早期分离，有明显延长趋势，未来将有更多国际多中心研究数据公布以验证其疗效。

抗体偶联药物（ADC）

HER3-DXd：

HER3在多种实体瘤中均发现HER3表达，其中在NSCLC约占 83%。加之其能通过维持抗凋亡HER3 PI3K/ AKT信号传导介导EGFR TKI耐药的潜在特点，HER3成为NSCLC中具有潜力的ADC靶点。

Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402，德帕瑞妥单抗）是一种正在研究的靶向HER3的ADC，关键注册II期研究HERTHENA-Lung01研究结果显示，在EGFR TKI和铂类化疗后疾病进展EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者中，HER3-DXd治疗的客观缓解率（ORR）为29.8%（95%CI：23.9-36.2），包括1例完全缓解和66例部分缓解。中位缓解持续时间为6.4个月（95%CI：4.9-7.8）。

Ⅲ期HERTHENA-Lung02研究结果显示，与铂类加培美曲塞诱导化疗、后续培美曲塞维持治疗相比，HER3-DXd组PFS具有统计学意义的改善，达到主要终点。在进行数据分析时，OS数据尚不成熟，仍需进一步评估。

TROP2

Trop-2是一个跨膜糖蛋白，也是重要的肿瘤发展因子其高表达于多种肿瘤，如乳腺癌（90%）、胃癌、NSCLC（64%的腺癌和75%鳞状细胞癌）、SCLC等，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，在正常组织中表达有限。

整合素beta-6

整合素beta-6在肿瘤发生发展过程中起着重要作用，据报道，包括非小细胞肺癌 (NSCLC) 在内的许多实体瘤过表达整合素 beta-6。

SGNB6A是一种针对整合素β-6的抗体-药物偶联物（ADC），SGNB6A-001（NCT04389632）Ⅰ期临床研究评估了SGNB6A在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学 (PK) 和抗肿瘤活性（cORR、DOR和PFS和OS）。结果显示，所有NSCLC 患者的cORR 为19%，mDOR为 11.3个月，mPFS 3.5 个月，mOS 11.2 个月。其中，非鳞NSCLC 且未接受紫杉醇治疗的患者cORR 为31%，mDOR为 11.6个月；且在 PFS、OS上有更好的获益，mPFS以及 mOS分别为 6.4个月以及 16.3个月。基于其展现的令人鼓舞的临床疗效及安全性，相关Ⅲ期临床研究正在积极开展。

最后，章必成教授表示，现阶段无明确机制的三代TKI耐药治疗策略的探索进展显示，四药联合具有PFS获益，双抗获益更优，ADC布局紧密。

总 结

三代EGFR-TKI无论一线还是后线治疗，均面临不可避免的耐药困局，耐药机制类型主要包括EGFR依赖性耐药、非EGFR依赖性旁路或下游激活、组织学或表型转化；耐药后的进展模式主要分为寡进展、颅内进展、多发进展。

多项研究显示一二代EGFR-TKI寡进展患者应采用局部治疗+继续原TKI治疗，三代EGFR-TKI寡进展NSCLC患者采用局部治疗有获益，但仍需前瞻性对照试验证实；对于CNS进展，可考虑局部治疗结合三代EGFR-TKI加量治疗。

对于EGFR-TKI耐药后进行活检明确耐药机制的患者，应根据不同耐药机制选择合适的治疗策略，但目前的临床证据局限在病例报道或小样本临床研究，缺乏确证性三期临床研究证据。

对于非明确耐药机制的广泛进展患者，ORIENT-31研究证明了免疫联合抗血管及化疗具有一定的获益，但生存获益未明显改善；双抗、ADC有望更进一步提升此类患者的生存。AK112-301研究有望建立EGFR-TKI耐药患者的新标准。

来源：肿瘤瞭望