非小细胞肺癌新药临床试验：ADC药物Sigvotatug vedotin（PF-08046047）

摘要：Sigvotatug Vedotin（代号：PF-08046047/SGN-B6A）是一款靶向整合素β6（ITGB6）的抗体偶联药物（ADC）。其通过蛋白酶可裂解的MC-VC接头将ITGB6靶向单抗h2A2与微管破坏MMAE偶联，通过MMAE介导的细胞毒性、旁

Sigvotatug Vedotin（代号：PF-08046047/SGN-B6A）是一款靶向整合素β6（ITGB6）的抗体偶联药物（ADC）。其通过蛋白酶可裂解的MC-VC接头将ITGB6靶向单抗h2A2与微管破坏MMAE偶联，通过MMAE介导的细胞毒性、旁观者效应和免疫原性细胞死亡（ICD）发挥抗肿瘤活性。

2023年5月31日，《临床肿瘤学杂志》公布了ADC药物Sigvotatug Vedotin治疗晚期实体瘤患者的I期试验（SGNB6A-001）的新研究结果。结果显示，在既往接受过系统治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者（n=27）中，客观缓解率（ORR）为33.3%，中位缓解持续时间（DOR）为11.3个月。此外，该药具有可控的安全性。

研究药物：Sigvotatug Vedotin（III期）

试验类型：平行分组（VS 多西他赛）

适应症：非小细胞肺癌（二线及以上）

申办方：Seagen Inc./辉瑞投资有限公司/BSP Pharmaceuticals S.p.A.

用药周期

PF-08046047的剂型：输注用浓缩粉；规格：40mg/瓶，4瓶/盒；用法用量：在28天周期的第1天和第15天（±3天）以1.8mg/kg 调整后理想体重的剂量静脉输注30分钟；用药时程：研究干预给药将持续至出现疾病进展、因AE而停药、撤回知情同意、妊娠、研究者决定让研究参与者退出、研究参与者主动决定退出（非AE）、申办方终止研究、其他原因（非AE）或研究结束。

入选标准

1、年龄≥18岁，签署知情同意时为法定成人，且大于等于地区要求规定的法定成人年龄。

2、根据美国癌症联合委员会（AJCC）分期手册第8.0版和国际癌症控制联盟（UICC）分期系统（第8版），经组织学或细胞学确诊为局部晚期且不可切除（IIIB、IIIC期）或转移性（IV期：M1a、M1b或M1c）NSCLC。

3、研究参与者必须患有非鳞状组织学NSCLC：排除鳞状或以鳞状组织学为主的肿瘤。排除包含小细胞成分的肿瘤。

4、允许入组携带已知AGA（例如，EGFR突变、ALK易位）的NSCLC研究参与者。

5、研究参与者必须接受过以下既往治疗，并且在接受最近的既往治疗期间出现疾病进展或治疗之后复发：未携带已知AGA的研究参与者必须满足以下条件之一：接受过治疗转移性或复发性疾病的铂类药物联合治疗和PD-（L）1单克隆抗体治疗（与铂类药物化疗同期或序贯进行），除非存在禁忌。在辅助、新辅助或放化疗治疗背景下接受铂类药物化疗末次给药后6个月内发生疾病进展，并且在治疗过程中的任何时间接受了PD-（L）1单克隆抗体治疗。携带已知AGA（例如，EGFR突变、ALK易位或其他相关可靶向突变）的研究参与者必须满足以下条件：必须接受过至少1种相关AGA靶向治疗，并且研究者认为额外的AGA靶向治疗不符合研究参与者的最佳利益。接受过治疗转移性或复发性疾病的铂类药物联合治疗，或在辅助、新辅助或放化疗治疗背景下接受铂类药物化疗末次给药后6个月内发生疾病进展。可能接受过最多一种PD-（L）1单克隆抗体（与铂类药物化疗同时给药或序贯给药）。

6、研究者根据RECIST v1.1确定病灶可测量。

7、ECOG体能状态评分为0或1。

8、根据研究干预开始（第1周期第 1 天）前7天内获得的以下基线实验室标准，确定器官功能良好：血液学：中性粒细胞绝对计数≥1500/μL，血小板计数≥100,000/μL，血红蛋白≥9g/dL或≥5.6mmol/L；肝脏：血清胆红素≤1.5x正常值上限（ULN），丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和碱性磷酸酶：如果碱性磷酸酶>2.5xULN，则AST和ALT必须≤1.5xULN；如果碱性磷酸酶≤2.5xULN，则AST和ALT必须

9、符合以下条件的有生育能力的女性研究参与者（定义见第10.4节）：第1周期第1天前72小时内，血清妊娠试验（最低灵敏度为25 mIU/mL或等效的β人绒毛膜促性腺激素[βhCG]定量检测方法）结果必须为阴性。具有假阳性结果并有文件证明其未怀孕的研究参与者有资格参加研究。必须同意在研究期间和研究干预末次给药后至少2个月内不怀孕。必须同意从签署知情同意书开始持续至研究干预末次给药后至少2个月内不哺乳且不捐献卵子。如果性生活活跃可能导致妊娠，必须从签署知情同意书开始始终使用至少2种可接受的节育（避孕）方法，其中至少1种必须高度有效（定义见第10.4节），持续至研究干预末次给药后至少2个月。

10、符合以下条件的可能使女性怀孕的男性研究参与者（定义见第10.4节）：必须同意从签署知情同意书开始持续至研究干预末次给药后至少4个月内不捐献精子。如果与有生育能力的女性性生活活跃，可能导致妊娠，则必须从签署情同意书开始始终使用至少2种可接受的节育（避孕）方法，其中至少1种必须高度有效（定义见第10.4节），持续至研究干预末次给药后至少4个月。如果与处于妊娠期或哺乳期的女性性生活活跃，则必须从签署知情同意书开始始终使用避孕套（定义见第10.4节），持续至研究干预末次给药后至少4个月。

11、能够提供以下任何肿瘤组织，用于生物标志物分析：存档样本（最好在签署知情同意书前2年内采集）（详见实验室手册）或来自肿瘤病灶的新鲜组织（如果医学上可行）。对于不能按照上述要求提供存档肿瘤组织或新鲜肿瘤组织的研究参与者入组事宜，必须与申办方的医学监查员讨论。

12、研究参与者或研究参与者的法定授权代表必须提供书面知情同意书。

排除标准

1、研究者认为预期寿命。

2、已知对紫杉烷、多西他赛或Sigvotatug Vedotin药物制剂中包含的任何辅料过敏/发生超敏反应/不耐受或禁忌。

3、第1周期第1天前6个月内记录到有脑血管事件（卒中或短暂性脑缺血发作）、不稳定型心绞痛、心肌梗死或符合纽约心脏病学会III-IV级的心脏症状史。

4、第1周期第1天前3年内有其他恶性肿瘤史，或有既往诊断恶性肿瘤的任何残留病灶证据。转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤（例如，5年OS≥90%）除外，如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或I期子宫癌。

5、患有以下任何呼吸系统疾病的研究参与者：非感染性ILD或非感染性肺部炎症的证据：既往确诊且需要全身性类固醇治疗，或目前确诊并接受治疗，或筛选时放射影像学显示疑似。已知 DLCO（经血红蛋白校正）

6、第1周期第1天前21天内进行过大手术（定义为需要住院治疗至少48小时的手术），或第1周期第1天前7天内进行过小手术。在开始研究干预之前，研究参与者必须已从毒性或手术并发症中充分恢复。必须从研究中排除计划在治疗期间进行大手术的研究参与者。

7、第1周期第1天前30天内接种过活疫苗。

8、根据NCI CTCAE v5.0，判定既存≥2级周围神经病变。

9、未受控制的糖尿病，定义为HbA1c≥8.0%或HbA1c介于7%至

10、既往治疗：既往在局部晚期、不可切除/难治性或转移性疾病阶段接受过抗微管类药物（紫杉烷、长春花碱类或 MMAE）治疗。允许既往曾在根治性治疗背景（包括辅助、新辅助或放化疗）下接受过抗微管类药物治疗。既往在局部晚期、不可切除/难治性或转移性疾病阶段接受过超过1线的细胞毒药物化疗。允许既往曾在根治性治疗背景下接受过细胞毒药物化疗。从末次放疗给药至第1周期第1天必须至少间隔14天。研究参与者必须已从所有放疗相关毒性中恢复，否则将无法参与试验。在与申办方的医学监查员或其指定人员讨论后，允许在第1周期第1天前14天内进行姑息性放疗。第1周期第1天前6个月内对肺实质的既往放射治疗>30戈瑞（Gy）。第1周期第1天前21天内接受过任何全身性抗癌治疗（标准或试验性治疗）。将排除发生与既往治疗相关的≥2级持续性毒性（脱发除外）的研究参与者。

11、有感染既往史或现病史，包括：随机化时正在接受全身性抗菌治疗活动性感染（病毒、细菌或真菌感染）。允许进行常规抗菌预防治疗。已知人类免疫缺陷病毒（HIV）血清反应阳性，接受稳定抗逆转录病毒治疗（ART）方案后HIV感染得到控制的研究参与者除外。研究者应确保ART不会与研究用药或伴随用药发生实质性相互作用。乙型肝炎表面抗原表达阳性。活动性丙型肝炎感染（聚合酶链反应[PCR]阳性）。如果在完成抗病毒治疗后12周记录到持续病毒学应答，则允许接受丙型肝炎感染治疗的研究参与者参加研究。注：如果当地卫生监管机构强制要求，需进行HIV或乙型肝炎和丙型肝炎检测。

12、与既往PD-L（1）抑制剂治疗相关的持续性免疫介导的AE患有充分控制且稳定的≤2级内分泌疾病的研究参与者可入组研究。患有≥3级活动性免疫治疗相关内分泌疾病的研究参与者无资格参加研究。患有持续性免疫治疗相关的心肌炎、结肠炎或葡萄膜炎的研究参与者无资格参加研究。发生其他免疫治疗相关AE且需要高剂量类固醇（>20mg/天泼尼松或等效药物）治疗的研究参与者无资格参加研究。

13、活动性中枢神经系统（CNS）病变（包括软脑膜转移）的患者无资格参加研究。接受过根治性治疗（手术和/或放疗）的脑部转移研究参与者如果符合以下标准，则有资格参加研究：治疗开始前，CNS转移已在临床上保持稳定至少4周，基线扫描提示无新发的或扩大的转移证据。研究参与者接受稳定剂量≤10mg/天泼尼松或等效药物治疗，至少持续2周（如果需要类固醇治疗）。筛选访视前>1个月内接受过皮质类固醇治疗，除非按照第6.8.2节中的规定允许其作为伴随治疗。允许使用剂量稳定的抗惊厥药治疗。在根治性放疗和/或手术后≥21天，CNS无临床和放射影像学疾病进展证据。

14、目前正在接受其他试验药物治疗。

15、患有其他严重基础疾病，研究者认为会损害研究参与者接受或耐受计划治疗和随访的能力。

16、直接参与研究实施的研究中心工作人员及其家人、以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员，以及直接参与本研究实施的申办方和申办方代表员工及其家人。

研究中心

广东广州、江门、佛山

浙江台州、杭州

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江西南昌

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