摘要：肾癌（RCC）是泌尿外科常见的恶性肿瘤，其发病机制复杂，临床无明显症状，多数RCC患者检查时已确诊为晚期。转移性肾癌（mRCC）占初诊RCC的20%-30%，放疗及化疗效果不佳，故其预后差，转移患者的5年生存率不足10%。目前，指南建议在符合免疫治疗条件患者中
引 言
肾癌（RCC）是泌尿外科常见的恶性肿瘤，其发病机制复杂，临床无明显症状，多数RCC患者检查时已确诊为晚期。转移性肾癌（mRCC）占初诊RCC的20%-30%，放疗及化疗效果不佳，故其预后差，转移患者的5年生存率不足10%。目前，指南建议在符合免疫治疗条件患者中，推荐基于免疫检查点抑制剂（ICI）的联合治疗方案作为一线治疗选择。如mRCC患者接受血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合抗PD-1/PD-L1的ICI治疗。尽管这种联合治疗方式显著改善了患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），但与VEGFR-TKI单药治疗相比，基于ICI的联合治疗更易增加不良事件的发生，从而导致患者中断或停止治疗。
Avelumab是一种全人源化PD-L1抑制剂，通过结合PD-L1，它可以防止癌细胞使用PD-L1来逃避免疫细胞的抗肿瘤反应，激活T细胞参与杀伤肿瘤。阿昔替尼为抗肿瘤药，属于高选择性血管表皮生长因子受体抑制剂，可减少肿瘤细胞的增殖和分化，抑制肿瘤生长。《European Urology》杂志发表了一篇标题为“Avelumab Plus Intermittent Axitinib in Previously Untreated Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma. The Tide-A Phase 2 Study”的文章，旨在探索Avelumab间歇性联合阿昔替尼是否可以降低VEGFR-TKI相关毒性，且降低肿瘤耐药性。医脉通现编译如下，以飨读者。
研究目的
研究旨在探索在联合治疗获益人群中，停用VEGFR-TKI但继续使用抗PD-1 /PD-L1治疗的可行性和安全性。
研究方法
TIDE-A研究是一项多中心、单臂、Ⅱ期试验，研究纳入年龄≥18岁，既往未接受过系统性治疗的局限性晚期/不可切除/转移性RCC患者。患者持续接受阿昔替尼（5 mg；BID）联合Avelumab（800 mg；IV；Q2W）治疗，直至疾病进展。在第36周（±2）出现部分/完全缓解的患者中，停用阿昔替尼，而继续采用Avelumab维持治疗直至疾病进展。若在Avelumab维持治疗期间出现疾病进展，则恢复阿昔替尼（用药剂量为停药时的最终剂量）治疗24周，若再次出现部分/完全缓解则再次停药。在第36周时或在恢复阿昔替尼后仍然未出现治疗应答的患者中，继续采用阿昔替尼联合Avelumab治疗，直至疾病进展。阿昔替尼和Avelumab均可因部分原因随时停止治疗，包括无法耐受不良事件或临床医生/患者决定终止治疗。研究主要终点为评估阿昔替尼中断治疗后8周，患者未出现疾病进展的比例。研究次要终点为评估中位PFS和OS以及安全性。
研究结果
研究纳入79例患者，对其中75例进行了疗效评估，患者基线特征详见表1。
表1 患者基线特征
疗效
在整体人群中，中位随访时间为19个月，ORR为76%。完全缓解率为12%，部分缓解率为64%，19%的患者病情稳定，4%的患者出现疾病进展，1例患者无法进行评估。
根据研究设计，共有29例（38%）患者中断阿昔替尼治疗，其中72%的患者在8周后未出现疾病进展，从而达到研究主要终点。
27例患者未出现治疗应答反应，继续接受阿昔替尼联合Avelumab治疗，中位PFS为23.8个月（图1 A）。研究未达到次要研究终点（中位OS），第18个月时，达到OS的比例为95%（图1 B）。
图1 A）PFS比例；B）OS比例
在接受Avelumab维持治疗期间，患者的中位PFS为16周（95% CI，11-21），中断阿昔替尼治疗6个月后，36%的患者仍然继续接受Avelumab维持治疗（图2）。
图2 在第36周中断阿昔替尼治疗的患者中，继续接受Avelumab维持治疗患者的PFS（%）
安全性
在接受阿昔替尼联合Avelumab治疗的79例患者中进行了安全性评估，结果发现96%的患者发生了不同级别的不良事件。在中断阿昔替尼治疗的29例患者中进行了安全性评估，结果发现59%的患者发生了不同级别的不良事件（图3）。
在整体人群中，34%的患者发生了仅与阿昔替尼相关的不良事件，其中11%为高级别不良事件。第36周，中断阿昔替尼治疗后，在仅接受Avelumab维持治疗的患者中，3.4%的患者出现了不良事件且未发生高级别不良事件。
表2 在至少10%的患者中报告了不良事件的发生情况
研究结论
TIDE-A研究结果表明，在对于VEGFR-TKI联合ICI治疗出现应答的mRCC患者中，停用VEGFR-TKI并维持ICI治疗的方案是可行的。间歇性停用阿昔替尼可减少不良事件发生的机率，作者认为Avelumab间歇性联合阿西替尼，可作为一种延缓疾病进展的新策略，值得进一步研究。
参考文献
1.acovelli R,et al.Avelumab Plus Intermittent Axitinib in Previously Untreated Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma. The Tide-A Phase 2 Study.Eur Urol.2024;86(5):411-419.
编辑：Lya
审校：Faline
执行：Lya
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来源：医脉通泌尿外科
