摘要：胶质母细胞瘤又称多形性胶质母细胞瘤，是最常见、最具侵袭性的中枢神经系统原发性恶性肿瘤类型，患者五年的生存率小于5％。全球每年约有30万名被确诊的GBM患者，约有24万名患者死于脑部或中枢神经系统癌症。目前临床上针对新诊断的GBM患者的标准治疗包括手术，之后是放

转自：一度医药

胶质母细胞瘤又称多形性胶质母细胞瘤，是最常见、最具侵袭性的中枢神经系统原发性恶性肿瘤类型，患者五年的生存率小于5％。全球每年约有30万名被确诊的GBM患者，约有24万名患者死于脑部或中枢神经系统癌症。目前临床上针对新诊断的GBM患者的标准治疗包括手术，之后是放疗和化疗，但治疗方案选择相对有限。

默沙东、Kazia Therapeutics和其他公司的新疗法正在为患者带来希望。

屡屡受挫

Kazia Therapeutics首席执行官John Friend表示：“胶质母细胞瘤一直是一个非常非常具有挑战性的治疗目标，自1999年默沙东的替莫唑胺获得批准以来，还没有真正成功的新型治疗方法。

2017年，百时美施贵宝Opdivo治疗新诊断MGMT甲基化胶质母细胞瘤(GBM)3期临床失败。

2019年，Tocagen用于治疗GBM的实验性基因疗法3期临床试验失败，导致其股价暴跌，2020年索元生物收购Tocagen公司。

同样在2019年，一个独立的数据监测委员会建议艾伯维停止其抗体-药物偶联物 Depatux-M在GBM中的3期研究，因为中期分析显示该药物缺乏生存益处。

陆续的失败导致许多制药和生物技术公司放弃研究胶质母细胞瘤。

重获关注

最近投资者和制药商对神经肿瘤学的兴趣有所上升。生物制药公司正在研发小分子、免疫疗法和溶瘤病毒等，其中进展最快的是Kazia Therapeutics的脑渗透性P13K小分子，默沙东和Black Diamond Therapeutics也将陆续进入临床。

脑肿瘤投资基金联合创始人Vanessa Almendro表示，人们开始了解该领域的风险和机遇令人兴奋。今天我们可以对这些适应症进行亚型分析，我们开始了解如何在临床试验中更好地将治疗方式与合适的患者相匹配。

当下前沿：小分子药物

Vanessa Almendro预测小分子仍将是治疗胶质母细胞瘤的前沿技术，10月份默沙东进入胶质母细胞瘤领域，以3000万美元预付款收购了Modifi Biosciences，该公司的股东还有资格获得总额高达13亿美元的潜在里程碑付款。

Modifi Biosciences已开发出一类新型小分子药物，这类药物专门靶向缺乏一种关键DNA修复蛋白MGMT的癌细胞，这种分子能够直接在细胞的DNA上造成损伤，在表达MGMT的健康细胞中，这类损伤可以被修复，但是在缺乏MGMT的癌细胞中，这类DNA损伤随后会转化为更为严重的次级损伤，导致癌细胞的死亡。大约50%的胶质母细胞瘤和高达80%的神经胶质瘤缺乏MGMT表达，因此这类分子尤其适合治疗这些难治性肿瘤，预计2025年开始临床试验。

进展更快的要数Kazia Therapeutics的paxalisib，这是一种口服小分子抑制剂，最初由基因泰克开发，目前处于2/3期试验阶段。

Paxalisib是一种PI3K/Akt/mTOR通路的脑渗透小分子抑制剂，可以穿透血脑屏障，治疗多种形式的脑癌，包括胶质母细胞瘤。这种小分子药物通过抑制PI3K酶发挥作用，PI3K过度激活是癌细胞生长和分裂过程中的关键控制信号通路。

7月份2/3期国际多中心临床试验的数据显示：对于新诊断的MGMT启动子未甲基化的GBM患者，Paxalisib组的中位总生存期（OS）为15.54个月，而标准治疗（SOC）组为11.89个月，Paxalisib组在总生存期上显著优于SOC组。并且敏感性分析的结果进一步证实了这一结果，Paxalisib组和SOC组的中位总生存期分别为15.54个月和11.70个月。

Kazia Therapeutics12月将与FDA会面，讨论批准 paxalisib 用于治疗新诊断的GBM 患者的潜在途径。

与此同时，Black Diamond Therapeutics正在开发一种用于治疗胶质母细胞瘤的表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂 BDTX-1535。据Black Diamond Therapeutics表述，超过50%的GBM患者表达一种或多种致癌表皮生长因子受体改变，使其成为EGFR抑制剂的潜在靶点。在完成I期试验后，Black Diamond正在招募一项针对计划切除前复发性GBM患者的0/1期研究。

下一个前沿：细胞和基因疗法

CAR-T细胞疗法之父Carl Jun今年早些时候预测，CAR-T将成为治疗脑癌的突破性疗法。大约五年后，我们将获得FDA批准的用于治疗胶质母细胞瘤的CAR。

在吉利德子公司Kite的支持下，Penn Medicine的研究人员于3月分享了一项正在进行的I期试验的结果，该试验对6名复发性胶质母细胞瘤患者进行了针对EGFR和白细胞介素13受体α2的“双靶点”CAR-T治疗。这是首次对GBM患者进行具有两个靶点的 CAR-T细胞疗法。鞘内给药后24至48小时的MRI扫描显示所有6例患者的肿瘤大小均减小。

CAR-T疗法的一个问题是神经毒性，尤其是当其被输送到大脑时。在Penn Medicine试验中，研究人员报告了所有 6 名患者的神经毒性，这些神经毒性很大但可控。

与此同时，CorriXR Therapeutics正在通过基因治疗靶向肿瘤的NRF2通路来解决耐药性问题。NRF2的基因敲除可以缓解导致对标准治疗产生耐药性的问题。

CorriXR 首席执行官Deborah Moorad解释说：我们不只是在某种药物上添加更多药物。我们真正在研究如何分离肿瘤DNA并有效地治疗患者。”

靶向免疫反应

虽然胶质母细胞瘤位于大脑中，但会引起广泛的免疫抑制。一些研究人员和公司正在转向治疗性疫苗，以试图实现对肿瘤的免疫反应。

Roswell Park Comprehensive Cancer Center的研究人员正在开发一种名为 SurVaxM的疫苗，该疫苗可刺激CD4和CD8 T细胞锁定肿瘤细胞上的存活素蛋白。SurVaxM还有助于产生攻击肿瘤细胞的抗体。在一项2期研究中，接受疫苗治疗的患者实现了超过12个月的中位无进展生存期，而接受标准护理的患者为4个月。总生存期从标准治疗的15个月增加到接受SurVaxM治疗的患者的30个月以上，目前正在进行IIb期研究。

另外，在NCI中心的神经肿瘤科，一组研究人员正在利用手术期间从患者身上收集的肿瘤细胞开发疫苗。这些细胞在实验室中接受放射处理，直到它们不再生长但未死亡，并与增强免疫反应的第二种成分混合。据科学家称，这种疫苗有可能在化疗后用于去除残留的肿瘤细胞或将“冷”肿瘤细胞转化为“热”肿瘤细胞，使它们对检查点抑制剂敏感。

小结

根据Precedence Research的数据，GBM市场目前略低于30亿美元，预计到2033年可达到57亿美元。

Moorad表示，她相信人们对胶质母细胞瘤的研发兴趣及治疗决心，我们正在披荆斩棘，终将看到更多的积极结果。

参考资料：biospace

来源：新浪财经