Nature Biotechnology：陈佳/杨力团队开发精准高效的新型RNA编辑系统——RtABE

摘要：各种可编程的、位点特异性的基因编辑工具的开发，为纠正致病基因突变提供了新方法和新策略，包括新兴的 RNA 编辑技术。与 DNA 编辑不同，RNA 编辑只会瞬时改变由 DNA 转录产生的 RNA 转录本，从而避免了 DNA 编辑脱靶所带来的长期安全性风险。

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

各种可编程的、位点特异性的基因编辑工具的开发，为纠正致病基因突变提供了新方法和新策略，包括新兴的 RNA 编辑技术。与 DNA 编辑不同，RNA 编辑只会瞬时改变由 DNA 转录产生的 RNA 转录本，从而避免了 DNA 编辑脱靶所带来的长期安全性风险。

目前已报道有两种腺苷脱氨酶ADAR（adenosine deaminase acting on RNA）依赖的靶向 RNA 腺苷至肌苷（A-to-I）的编辑系统。一种系统是使用外源 ADAR 与不同的定位蛋白融合表达，并通过导向 RNA 定位在转录本靶向位点诱导 RNA 编辑，但外源 ADAR 蛋白的高表达会在全转录组范围内诱发严重的脱靶效应。另一种是通过招募细胞内源 ADAR 蛋白在在靶向位点介导 RNA 编辑的系统，这类系统不会引起脱靶效应，但内源 ADAR 蛋白的靶向序列偏好性以及在不同组织细胞中的表达水平限制了这类系统的编辑范围和编辑效率。

因此，开发一种低脱靶且编辑范围宽的 RNA 编辑系统，对于 RNA 基础研究和相关疾病的治疗具有重要的意义。

2025 年 3 月 26 日，上海科技大学陈佳团队和复旦大学生物医学研究院杨力团队合作，在Nature Biotechnology期刊发表了题为：Specific and efficient RNA A-to-I editing through cleavage of an ADAR inhibitor 的研究论文。

该研究开发了一种高效、精准且具有广泛编辑范围的RNA 腺苷碱基编辑系统——RtABE（RNA transformer Adenosine Base Editor）。

首先，研究团队对 ADAR2 脱氨结构域（ADAR2DD）具有潜在抑制作用的蛋白结构域进行了筛选，发现某些胞苷脱氨酶家族 APOBEC 的脱氧胞苷脱氨酶抑制结构域（deoxycytidine deaminase inhibitor，dCDI）也可以作为 ADAR 抑制剂（ADAR inhibitor，ADI）。在RtABE系统中，研究团队将来源于人 APOBEC3 蛋白的 ADI（A3DADI）和 ADAR2DD 融合表达从而抑制其脱氨活性。在脱靶位点，由于 A3DADI 和 ADAR2DD 的融合连接，ADAR2DD 蛋白保持无活性状态；而在靶向位点处，通过工程化改造的导向 RNA（engineered ADAR guide RNA，eagRNA），招募分裂的 TEV 蛋白酶和 ADAR2DD-A3DADI 的融合蛋白，切除 A3DADI 结构域，将 ADAR2DD 蛋白由抑制状态转化为激活状态，完成靶向编辑。

为了进一步提高 RtABE 的精准性，研究团队利用蛋白质工程引入了 ADAR2DD（K475Q+E488Q）和ADAR2DD（K475I+S486A）两种突变体，得到了 RtABE_V1 和 RtABE_V2 系统。RtABE 在全转录组范围内实现了脱靶效应的显著降低，同时保持了在靶向位点处的高编辑效率。

RtABE工作机制示意图

相对于使用工程化 RNA 招募内源 ADAR 的 RNA 编辑器，RtABE 系统实现了在更大的编辑范围内的高效编辑（例如，UAN，AAN，CAN和GAN）。此外，研究团队将 RtABE 包装到单一的腺相关病毒（AAV）后递送至 Hurler 综合征（粘多糖病I型）模型小鼠中。经检测，RtABE 系统在 Hurler 综合征模型小鼠体内实现了长期、高效和精准的 RNA A-to-I 碱基编辑，同时并未在 RtABE 处理过的小鼠的肝脏中检测到显著性的脱靶编辑。因此，RtABE 是一种精准、高效的 RNA 碱基编辑系统，且具有广泛的编辑范围。

基于研究团队在疾病模型小鼠中的研究结果，RtABE 为遗传性疾病以及其他人类严重疾病的潜在临床治疗应用提供了新希望。

上海科技大学生命科学与技术学院基因编辑中心陈佳教授及复旦大学生物医学研究院杨力研究员为该论文的共同通讯作者。上海科技大学陈佳课题组博士研究生李光业、陈果，中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生袁国华，复旦大学附属儿科医院实验师韦佳为该论文共同第一作者。上海科技大学陈佳课题组聚焦于新型基因编辑技术的构建与应用。

2025 年 3 月 25 日，上海科技大学陈佳团队在Nature Biotechnology期刊发表了题为：Leveraging base excision repair for efficient adenine base editing of mitochondrial DNA 的研究论文，带来了线粒体基因编辑的“超能武器”。

该研究揭示了线粒体 DNA 腺嘌呤碱基编辑器TALED的工作机制，并进一步开发出了一系列增强型工具——eTALED6，显著提升了线粒体基因编辑的效率与精准度，为线粒体疾病建模和治疗提供了新工具。