第一个非激素男性避孕药获里程碑突破：已开展人体临床试验

摘要：对于女性来说，有很多避孕/节育选择，从避孕药到避孕贴片再到宫内节育器等，部分原因是女性承担了避孕/节育的任务。美国 FDA 已经批准了 20 多种不同类型的避孕药具，而对于男性来说，只有两种有效的避孕/节育选择：避孕套和输精管结扎术。然而，避孕套是一次性的，而

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

对于女性来说，有很多避孕/节育选择，从避孕药到避孕贴片再到宫内节育器等，部分原因是女性承担了避孕/节育的任务。美国 FDA 已经批准了 20 多种不同类型的避孕药具，而对于男性来说，只有两种有效的避孕/节育选择：避孕套和输精管结扎术。然而，避孕套是一次性的，而且容易失效。而输精管结扎术，虽然有时候可以逆转，但逆转手术费昂贵且不一定能成功，所以几乎可以认为这是一种永久性绝育方式。

据调查，在目前所有可用的避孕药中，“口服避孕药”最受欢迎，但仅适用于女性，因此，男性也需要一种类似于女性避孕药的有效、持久且可逆的男性避孕药，以帮助男性更多的承担避孕/节育的社会义务。

近日，明尼苏达大学、哥伦比亚大学及 YourChoice Therapeutics 公司的研究人员在 Nature 旗下期刊Communications Medicine上发表了题为：Targeting the retinoid signaling pathway with YCT-529 for effective and reversible oral contraception in mice and primates 的研究论文【1】。

该研究表明，利用YCT-529靶向视黄酸信号通路实现小鼠和灵长类动物有效且可逆的口服避孕。这项研究为首个非激素的男性避孕药进入临床试验奠定了基础，目前，研究团队已完成一期临床试验，正在进行二期临床试验，以进一步确定该药物的安全性和有效性。

这种名为YCT-529的新药是一种首创的、非激素且口服的男性避孕药，其避孕原理在于阻止精子生成。

几十年来，科学家们一直致力于开发出有效的男性避孕药，但至今仍未获成功。目前在进行临床试验的男性避孕药基本都是激素类药物，针对雄性激素睾酮，可能会导致体重增加、抑郁、低密度脂蛋白胆固醇水平增加等副作用。

为了开发非激素的男性避孕药，研究团队把目光放在了视黄酸受体α（RAR-α）上，视黄酸是一种维生素 A，在细胞生长、分化（包括精子形成）和胚胎发育中发挥重要作用，而 RAR-α 是结合视黄酸的三种核受体家族之一，在雄性小鼠中敲除 RAR-α 基因使它们不育，且没有任何明显副作用。

在此基础上，研究团队仔细检查了视黄酸的三种受体 RAR-α、RAR-β 和 RAR-γ 的晶体结构，确定了这三种受体与其共同配体结合方式的结构差异。利用这些信息，他们设计并合成了大约 100 种化合物，并评估了它们选择性抑制细胞中 RAR-α 的能力。

最终，他们发现并命名了其中一种化合物——YCT529，能够非常高效且特异性抑制 RAR-α，而不是 RAR-β 和 RAR-γ。

YCT529

研究结果显示：

在雄性小鼠中，YCT529 能够导致其不育，并且在使用 4 周内避孕效果达 99%；

在雄性非人灵长类动物中，用药 2 周后精子数量显著下降；

无论是小鼠还是非人灵长类动物，在停药后都完全恢复了生育能力。小鼠在停药 6 周后恢复生育能力，非人灵长类动物在停药 10-15 周后精子数量完全恢复。

在两组实验对象中均未检测到该药物存在副作用。

YCT-529 可在口服给药 2 周内抑制食蟹猴的精子生成，停药后的 10-15 周内完全恢复精子数量，且不影响激素水平，未产生副作用

这项研究证实了 YCT-529 适合开展人体试验，据悉，YourChoice Therapeutics 公司已于 2024 年成功完成了该药物的一期临床试验。目前，该药物正在二期临床试验中接受安全性和有效性的测试。

论文第一作者、 YourChoice Therapeutics 公司首席科学官兼联合创始人Nadja Mannowetz表示，这项研究为 YCT-529 的人体临床试验奠定了基础，目前临床试验进展顺利。在美国以及全球范围内，意外怀孕率接近 50%，因此，我们需要更多的避孕选择，尤其是针对男性的。

论文通讯作者、明尼苏达大学药学院教授Gunda Georg表示，一种安全有效的男性避孕药将为伴侣双方提供更多的避孕选择，它将使双方在生育方面更公平地分担责任，并为男性提供生育自主权。

2024 年 5 月，贝勒医学院Martin M. Matzuk团队在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Reversible male contraception by targeted inhibition of serine/threonine kinase 33 的研究论文【2】。

携带丝氨酸/苏氨酸激酶33（STK33）纯合突变的男性由于精子形态和运动异常而无法生育。该研究筛选了包含数十亿化合物的 DNA 编码化合物库（DEL），从中发现并改造出了一种高效且特异性的 STK33 抑制剂——CDD-2807，在雄性小鼠中，CDD-2807 成功地降低了雄性小鼠的生育能力，且没有任何可检测到的安全问题。重要的是，其避孕效果是可逆的，停药后不久就能恢复生育能力。

这项研究表明，STK33是一种经过化学验证的非激素避孕靶点，而CDD-2807是一种有潜力的男性避孕药候选化合物。

2024 年 2 月，索尔克研究所Ronald Evans团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了题为：Targeting nuclear receptor corepressors for reversible male contraception 的研究论文【3】。

该研究发现，抑制 SMRT-视黄酸受体-HDAC复合物活性，即可中断精子发生，且这一过程是非激素的、可逆的。该研究进一步证明，使用现有药物组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可以干扰这种蛋白复合物的功能，从而不影响性欲的情况下中断精子的产生，更重要的是，该方法是非激素的，且可逆。

论文通讯作者Ronald Evans教授表示，该方法非常精妙，这使其成为一种有前途的候选男性避孕药物，我们希望很快看到它在人体临床试验中的进展。

2023 年 2 月，威尔康奈尔医学院的研究人员在Nature Communications期刊发表了题为：On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase 的研究论文【4】。

该研究开发了一种可溶性腺苷酸环化酶（sAC）抑制剂，小鼠实验显示，给药后2 小时内避孕效率高达 100%，而在 24 小时后，生育力会恢复到正常水平，持续用药 6 周未发现消极健康影响。这项研究为开发男性避孕药物工作带来了新进展。

2021 年，广东省生殖医院唐运革、秦卫兵团队联合美国内华达大学闫威教授团队，在Nature Communications期刊发表了题为： Triptonide is a reversible non-hormonal male contraceptive agent in mice and non-human primates 的研究论文【5】。

该研究发现并证实，传统中药雷公藤中提取的雷公藤内酯酮（Triptonide）是一种口服、非激素的、高效男性避孕药，停药后数周即可恢复，且未发现明显的系统毒性副作用。这项研究是非激素男性避孕药研发领域的重要突破，可作为极具转化应用前景的非激素男性避孕候选药。