摘要：随着时间的推移，维持低浓度的血浆低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 会减少堵塞在动脉壁内的LDL颗粒的数量，减缓动脉粥样硬化的进展，并延缓成熟动脉粥样硬化斑块形成的年龄。这大大降低了动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件的终生风险。本文概述与LDL-C浓度
泰达国际心血管病医院 郑 刚
随着时间的推移，维持低浓度的血浆低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 会减少堵塞在动脉壁内的LDL颗粒的数量，减缓动脉粥样硬化的进展，并延缓成熟动脉粥样硬化斑块形成的年龄。这大大降低了动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件的终生风险。本文概述与LDL-C浓度升高相关的主要炎症分子途径，并描述降脂方法对炎症和脂质负担的影响。虽然LDL-C的显著变化是由最近的降脂组合引起的，但血浆C反应蛋白（CRP）的相对减少似乎与LDL-C降低的幅度无关。
4、低密度脂蛋白在FH中的分离及其在炎症中的作用
目前推荐用脂蛋白分离法治疗高耐药和病情严重的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）[176]。在HoFH中，脂蛋白分离通常与药物治疗相关，已成为临床治疗标准[177,178]。在儿童和青少年时期开始的脂蛋白分离治疗与ASCVD和死亡风险降低有关[179]。然而，来自全球最大的HoFH 数据库的数据显示，仅有30%的HoFH受试者接受了脂蛋白分离治疗[21]。虽然，脂蛋白分离治疗可显著降低LDL-C 50%~80% [180]，但是由于LDL颗粒的合成增强和肝脏清除率降低，LDL-C在1至2周内恢复到基线水平，因此时间平均LDL-C降低约为40%[177]。脂蛋白分离疗法具有一定的多效性，包括抗炎作用、改善氧化应激和流变学等，可以减缓动脉粥样硬化的过程。
在使用脂蛋白分离治疗的FH患者中已经评估了循环炎症生物标志物。研究显示超敏C反应蛋白（hs-CRP）轻微降低[181]，粘附分子浓度降低，如单核细胞趋化蛋白（MCP-1）和P-选择素[182-183]也在脂蛋白分离后被发现。最近，被认为是高密度脂蛋白（HDL）受体同系物的可溶性活化白细胞细胞粘附分子被证明受脂蛋白分离法的正面影响[184]。最后，循环炎性细胞因子如TNF-α，IL-1β和 CD-14 的减少以及IL-1α，IL-6和TNF-α的miRNA的相对表达在FH受试者的两次脂蛋白分离后被报道[185]。另一项关注MMP-9和组织抑制剂(TIMP1)的研究没有证实脂蛋白分离法的这种有益活性。与HeFH和非FH对照组相比，HoFH 患者的这两种细胞因子分别升高和降低，导致MMP9/TIMP-1比值升高。脂蛋白分离法不影响这些标志物的短期表达[186]。
脂蛋白分离法的抗炎作用改善了冠状动脉微循环和动脉壁的炎症[187]。后者在脂蛋白分离法之前和之后通过(18)氟-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描 （18 FDG-PET）成像技术进行评估。尽管接受他汀类药物治疗，但FH患者动脉壁中FDG摄取的靶向背景值（动脉壁炎症的测量指标）较高，并且与LDL-C水平相关。随着LDL-C的预期降低，脂蛋白分离显著降低了随访FDG-PET成像的靶向背景[188]。
5、脂蛋白(a)[Lp(a)]与炎症
Lp(a)由LDL样颗粒组成，其中一个载脂蛋白(Apo)B-100分子与Apo(a)共价结合，Apo(a)是具有重复的“kringle”结构的糖蛋白。Lp(a)不仅包括ApoB和Apo(a)的质量，还包括Apo(a)上的碳水化合物的质量，以及胆固醇、胆固醇酯和磷脂[189]。当我们等待降低Lp(a)水平的心血管益处的试验结果时，过去十年的流行病学和遗传学研究强调了ASCVD风险与升高的Lp(a)水平之间的联系[190]。炎症和Lp(a)密切相关；含有与Lp(a)部分相关的氧化磷脂的磷酸胆碱通过激活单核细胞和内皮细胞增加动脉壁炎症，促进其致动脉粥样硬化性。此外，Lp(a)具有IL-6应答元件，在脓毒症和类风湿性关节炎等急性和慢性炎症性疾病中升高，进一步增加炎症驱动的ASCVD风险。在FH患者中，Lp(a)浓度高于30 mg/dl有助于增加ASCVD的风险[191]。
流行病学研究报道，大约三分之一的FH患者Lp(a)水平升高，定义为 ＞50 mg/dl，约5%的FH患者脂蛋白水平高于100 mg/dl，而非FH高胆固醇血症患者为2.6%[192]。总体而言，FH中Lp(a)升高创造了一种独特的情况，其中两种遗传决定的致动脉粥样硬化因素导致终身动脉粥样硬化心血管风险负担。利用这一知识，在FH级联筛查期间测试升高的Lp(a)有助于鉴定高Lp(a)和ASCVD风险增加的亲属，特别是当先证者同时具有FH和升高的Lp(a)。然而，重要的是要注意，FH不会引起Lp(a)升高，相反，升高的Lp(a)增加了临床识别遗传性FH的可能性[193]。
6、富含甘油三酯的脂蛋白与炎症
除了LDL-C和FH，剩余胆固醇[也称为富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)]的致动脉粥样硬化性质不容忽视。越来越多的来自流行病学和遗传学研究的强有力证据表明，TRL及其残余物与ASCVD的风险存在因果关系[194-196]。残余胆固醇是指Apo(a)含有的脂蛋白中的胆固醇含量，不是LDL的一部分（即残余胆固醇=总胆固醇- （LDL-C）-（HDL-C）或可以直接测量）。肠和肝脏将乳糜微粒和极低密度的脂蛋白（VLDL）释放到血液中，然后进行脂肪分解和快速残留去除，以确保甘油三酯的稳定供应，特别是在食物短缺期间[197]。脂蛋白脂肪酶是循环TRLs中甘油三酯血管内水解的关键酶，促进脂肪酸的释放和储存在脂肪组织中或用作肌肉的能量来源。虽然没有证据表明可直接引起致动脉粥样硬化作用，但TRL脂解过程中释放的游离脂肪酸（在内皮下空间或内皮表面）可能对内皮细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞具有促炎作用[198]。脂肪酸代谢是高度复杂的，因为这些分子是促炎 （前列腺素和白三烯）和抗炎（分解蛋白、保护蛋白）代谢物的前体，而其他分子参与细胞内信号传导途径和各种其他功能（如游离脂肪酸通过膜的流动性信号激活巨噬细胞中NF-κB和细胞因子的表达）[199]。此外，与胆固醇类似的饱和脂肪酸可以引起细胞内结晶和随后的溶酶体功能障碍[200]，激活NLRP3炎性体[58]。
在病变中富含脂质和平滑肌细胞的泡沫细胞是脂蛋白脂肪酶的丰富来源，可以增强内皮细胞的活化和通透性。动脉巨噬细胞脂蛋白脂肪酶也可直接促进动脉粥样硬化的发生。与LDL颗粒不同，残留物(直径＜70 nm，不包括大多数新分泌的非脂肪化乳糜微粒和非常大的VLDL) 可以通过转胞吞作用穿透动脉壁，并保留在动脉内膜中[201]。一旦残留物进入动脉内膜，细胞外液内胆固醇的积累就会引发炎症。残余甘油三酯的水解产生游离脂肪酸和单酰甘油，这两者都能在内皮表面和内膜内引起炎症，这些炎症反应加速了动脉粥样硬化的进展[202]。
流行病学研究表明，TRL和炎症可以合作犯罪，增加ASCVD的风险。来自哥本哈根总人口研究[203]和动脉粥样硬化多民族研究[204]的数据强调了TRL水平高和低度炎症的有害影响。此外，来自巴西成人健康追踪研究的数据支持这样的假设，即TRLs，特别是中等和较大的亚颗粒，可能诱导涉及白细胞活化的低度炎症环境，这是由GlycA检测到的，但不是hs-CRP[205]。
PESA研究结果表明，在低至中度心血管风险但甘油三酯＞150 mg/dl的个体中，发生亚临床动脉粥样硬化的风险和受影响的非冠状动脉血管的数量显著增加。随着甘油三酯水平的增加，动脉炎症和发炎斑块的数量都有所增加[206]。然而，由于缺乏来自随机、盲法、对照试验的确凿证据，我们对TRL和ASCVD风险之间联系的理解仍然有限。一些试验表明降低甘油三酯特异性地减少ASCVD事件，特别是当他汀类药物作为背景时。现有的主要降低甘油三酯的药物是贝特类和含有二十碳五烯酸(EPA)或EPA和二十二碳六烯酸(DHA)组合的鱼油产品。
对高胆固醇血症的饮食管理和可能相关的抗炎益处的兴趣已经导致了对不饱和脂肪的广泛研究[207]。摄入更多ω-3多不饱和脂肪酸，主要是EPA和DHA，已经与许多系统中更好的健康结果相关联[208]。在这种情况下，两个心血管结果试验，EPA + DHA的强度和纯化形式的EPA (Icosapent Ethyl)的降低显示出对比的结果。虽然前者具有中性心血管益处，但后者证明EPA具有对心血管有益的活性，可使主要终点相对风险降低25%，关键次要终点降低26% ，总缺血事件降低32%。这种益处在研究早期开始，并在预先指定的中期分析中持续存在[209]。相对于炎症参数，在24个月时，Icosapent Ethyl使hs-CRP降低13.9% (从基线)，IL-6和IL-1β的变化最小或没有变化[210]。然而，与以主要炎性IL-1β/IL-6/hs-CRP 途径为中心的其他试验相比，这些发现表明REDUCE-IT群体总体上从一开始就较少发炎[211]。
为了解释上述结果，Sherret等[212]展示了EPA在抵消小致密LDL和VLDL颗粒的氧化方面如何优于DHA。72小时后，与媒介物相比，EPA显著抑制膜氧化 89% ，而DHA对氧化的抑制效果较差。高水平的EPA和DHA有可能降低或拮抗血小板反应性，减轻氧化应激并减少慢性炎症如CRP和TNF-α的生物标志物[213]。
膜脂肪酸转化为调节炎症过程的活性分子具有特别重要的意义。这些物质可能以花生四烯酸途径进入细胞膜，导致花生四烯酸代谢受到抑制，环氧合酶基因的表达减少，最终导致花生四烯酸衍生的炎性类花生酸减少。由于碳氢化合物的长度和双键的数量不同，EPA和DHA对膜结构的影响也不同。DHA的碳氢化合物长度更长，双键数量更多，导致胆固醇结构域的膜的流动性增加和促进。EPA具有更稳定和更广泛的结构，有助于膜的稳定性，并减少脂质氧化和胆固醇结构域的形成[214]。在内皮细胞中，EPA增加参与NO产生的蛋白质（包括血红素加氧酶 -1 和二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶 -1）以及与嗜中性粒细胞脱颗粒相关的蛋白质的表达。此外，EPA恢复由IL-6诱导的内皮NO合酶解偶联[215]，如增加过氧亚硝酸盐释放率可证明这一观点[216]。
ω-3 FA驱动的另一种可能的抗炎活性涉及所谓的促分辨脂质介质，由EPA 和DHA以及来自DHA的蛋白质和树脂(解决炎症的巨噬细胞介质的简称)产生[217]。有趣的是，补充ω-3脂肪酸乙酯可以改善接受标准治疗的FH患者的餐后高甘油三酯血症[218]。事实上，由于TRLs的过量产生和分解代谢降低，餐后高甘油三酯血症可能存在于FH中，这可能是LDL受体缺乏的结果[219]。餐后高甘油三酯血症反映了TRLs的长期积累，包括VLDL- ApoB-100和ApoB-48含乳糜微粒及其残留在循环中。
关于贝特类药物 (PPARα激动剂) ，欧洲心脏病学会(ESC)和欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)目前的指南在PROMINENT研究之前发表，依据IIb和C级证据建议，非诺贝特或苯扎贝特可以与他汀类药物联合用于达到LDL-C目标但甘油三酯水平＞2.3 mmol/L (＞200 mg/dl)的高危患者[220]。这些建议可能会被审查到三级ASCVD预防后的负面结果显著[221]。就贝特类药物对循环CRP水平的影响而言，它们只能产生微小且不显著的降低。尽管如此，非诺贝特可通过降低氧化应激和增加eNOS来改善血管内皮功能。此外，非诺贝特可减缓糖尿病患者微血管并发症的进展，包括减少非致命性冠状动脉事件、减少糖尿病视网膜病变激光治疗的需要，以及延缓糖尿病肾病的进展[223]。
结论
局部和全身炎症在动脉粥样硬化发展中的作用已得到充分证实。事实上，动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，其中在内皮功能障碍的情况下先天性和适应性免疫系统的失调和激活促进异常LDL-C摄取、氧化和积累，进而激发斑块发展。然而，由于这不是LDL与炎症之间的竞争，一旦患者达到LDL的目标，应该使用评估残余炎症风险的生物标志物。减肥、戒烟和体力活动已被证明可以减少 hs-CRP和ASCVD事件。秋水仙碱是指南中推荐的替代药物，被批准用于ASCVD[226]。GLP-1受体激动剂的有益作用可能部分由2型糖尿病和体重过重患者的抗炎机制介导。事实上，这些激动剂可以抑制内皮功能障碍和炎症，减少单核细胞募集和泡沫细胞形成，以及减少斑块发展和血栓形成。与此同时，人们可以等待针对炎症负担的进一步试验的结果，例如，ZEUS试验旨在评估IL-6抑制对ASCVD患者和炎症负担升高的影响或CLEAR SYNERGY旨在评估低剂量秋水仙碱和螺内酯在大部分未经选择的接受冠状动脉再成形术的MI后患者中的作用。
专家简介
郑刚 教授
现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长
中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委
本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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来源：国际循环一点号
