摘要：虽然化疗可以成功治疗癌症并延长患者的生命，但众所周知，化疗并非对每个人都有长期疗效，因为癌细胞会改变将燃料转化为能量的过程（新陈代谢），以克服药物的作用。许多此类药物是所谓的抗代谢药物，会破坏肿瘤生长和存活所需的细胞过程。
癌细胞通过保存嘧啶核苷酸、降低药物效力和阻止细胞死亡来抵抗低糖环境下的化疗。
一项研究揭示了癌细胞如何适应低糖环境，通过保存尿苷核苷酸来抵抗化疗并避免细胞凋亡。
一项新研究通过对癌细胞的实验室实验揭示了肿瘤用来逃避旨在饿死和摧毁它们的药物的两种策略。
虽然化疗可以成功治疗癌症并延长患者的生命，但众所周知，化疗并非对每个人都有长期疗效，因为癌细胞会改变将燃料转化为能量的过程（新陈代谢），以克服药物的作用。许多此类药物是所谓的抗代谢药物，会破坏肿瘤生长和存活所需的细胞过程。
研究中使用的三种药物——雷替曲塞、N-（膦乙酰基）-l-天冬氨酸 (PALA) 和布喹那——可以防止癌细胞产生嘧啶，嘧啶是组成RNA和DNA 的遗传字母代码或核苷酸的重要组成部分。癌细胞必须获得嘧啶供应才能产生更多的癌细胞并产生尿苷核苷酸，尿苷核苷酸是癌细胞快速繁殖、生长和死亡的主要燃料来源。破坏快节奏但脆弱的嘧啶合成途径（一些化疗旨在实现这一目的）可以迅速饿死癌细胞并导致其自发死亡（细胞凋亡）。
这项新研究由纽约大学朗格尼健康中心及其珀尔马特癌症中心的研究人员领导，揭示了癌细胞如何在恶劣的环境中生存，这种恶劣的环境是由葡萄糖（血糖的化学术语）持续短缺而导致的，葡萄糖是肿瘤生长所必需的。研究人员表示，更好地了解癌细胞如何在低葡萄糖环境中逃避药物杀死它们的企图，可能会有助于设计出更好或更有效的联合疗法。
研究结果于11月26日在线发表在《自然代谢》杂志上，表明癌细胞或肿瘤微环境所处的低糖环境会阻碍癌细胞对现有尿苷酸库的消耗，从而降低化疗的效果。
正常情况下，尿苷核苷酸会被制造和消耗，以帮助形成遗传字母代码和促进细胞代谢。但研究人员发现，当 DNA 和 RNA 构建被这些化疗阻断时，尿苷核苷酸池的消耗也会减少，因为需要葡萄糖才能将一种形式的尿苷 UTP 转变为另一种可用的形式 UDP-葡萄糖。研究人员表示，讽刺的是，低葡萄糖肿瘤微环境反过来会减缓细胞对尿苷核苷酸的消耗，并可能减缓细胞死亡率。研究人员表示，癌细胞需要耗尽嘧啶构建块（包括尿苷核苷酸），然后细胞才会自毁。
在其他实验中，低葡萄糖肿瘤微环境也无法激活位于细胞燃料发生器线粒体表面的两种蛋白质 BAX 和 BAK。这些触发蛋白的激活会瓦解线粒体，并立即引发一系列有助于启动细胞凋亡（细胞死亡）的 caspase 酶。
“我们的研究表明了癌细胞如何设法抵消低糖肿瘤微环境的影响，以及癌细胞代谢的这些变化如何最大限度地降低化疗的有效性。”这项研究的首席研究员、纽约大学格罗斯曼医学院和珀尔马特癌症中心病理学系博士后研究员 Minwoo Nam 博士说。
高级研究员 Richard Possemato 博士表示：“我们的研究结果解释了迄今为止尚不清楚的肿瘤微环境代谢改变如何影响化疗：低葡萄糖会减缓癌细胞生长所需的尿苷核苷酸的消耗和耗尽，并阻止癌细胞凋亡或死亡。”Possemato 是纽约大学格罗斯曼医学院病理学系副教授，也是 Perlmutter 癌症中心的成员。
Possemato 博士也是珀尔马特癌症细胞生物学项目的联合负责人，他表示，他的团队的研究成果有朝一日可以用于开发化学疗法或联合疗法，以改变或诱使癌细胞在低葡萄糖微环境中做出与在稳定的葡萄糖微环境中相同的反应。
他还表示，可以开发诊断测试来测量患者的癌细胞对低糖微环境的最可能反应，并预测患者对特定化疗的反应程度。
Possemato 强调，他的团队计划研究如何阻断其他癌细胞通路，从而触发化疗引起的细胞凋亡。他指出，一些实验性药物，如 Chk-1 和 ATR 抑制剂，已经存在，可能实现这一目标，但还需要进行更多研究，因为患者对 Chk-1 和 ATR 抑制剂的耐受性不佳。
在这项研究中，研究人员对 3,000 个已知参与细胞代谢的癌细胞基因进行了扫描，通过删除来确定哪些基因对于化疗后癌细胞的存活必不可少。他们发现，大多数对于低葡萄糖肿瘤环境中的细胞存活至关重要的基因也参与了嘧啶合成，这是许多化疗药物所针对的精确生物途径。这使他们的实验重点关注了不同的实验室培养的癌细胞克隆对化疗后低葡萄糖的反应，以及哪些其他化学过程受到血糖水平降低的影响。
本研究由美国国立卫生研究院拨款 P30CA016087、R01CA286141、R01CA214948、R01GM132491、R35GM139610 提供资金支持。其他资金支持来自皮尤慈善信托基金、亚历山大和玛格丽特斯图尔特信托基金和美国癌症协会。
参考文献：“葡萄糖限制可保护癌细胞免于嘧啶限制和复制抑制引起的细胞凋亡”，作者：Minwoo Nam、Wenxin Xia、Abdul Hannan Mir、Alexandra Jerrett、Jessica B. Spinelli、Tony T. Huang 和 Richard Possemato，2024 年 11 月 26 日，《自然代谢》。DOI：10.1038/s42255-024-01166-w
来源：康嘉年華一点号