摘要：小环杂环在天然产物中普遍存在。由于其尺寸和刚性结构，这些分子具有理想的结构和理化性质。尤其值得一提的是四元杂环结构（如氧杂环丁烷），其极性、低分子量和三维结构引起了化学家的极大兴趣，在药物分子中，它们可以增强溶解度、靶标亲和力和代谢稳定性等等。正因如此，氧杂环

副标题：铜催化二氟卡宾插入，制备氟化氧杂环丁烷

小环杂环在天然产物中普遍存在。由于其尺寸和刚性结构，这些分子具有理想的结构和理化性质。尤其值得一提的是四元杂环结构（如氧杂环丁烷），其极性、低分子量和三维结构引起了化学家的极大兴趣，在药物分子中，它们可以增强溶解度、靶标亲和力和代谢稳定性等等。正因如此，氧杂环丁烷在药物化学中通常用作羰基或偕二甲基的生物电子等排体。类似的，β-内酯是许多天然代谢物的母核，在药物设计中广泛用作共价抑制剂（图1a）。将氟引入有机分子通常会带来理想的性质，并已在药物发现中取得成功。用CF2对氧杂环丁烷中的CH2单元（或β-内酯中的C=O基团）进行等排取代会产生α,α-二氟氧杂环丁烷，这是一类非常重要的杂环化合物，但到目前为止，还没有一种通用且高效的方法来合成它们。计算结果表明，α,α-二氟氧杂环丁烷的电荷分布在氧杂环丁烷与氧杂环丁烷-2-酮之间（图1b），说明该分子有潜力用作氧杂环丁烷和β-内酯药效团的电子等排体。另一方面，在脂肪族小环内引入氟是极具挑战性的。由于缺乏合适的含氟前体和/或试剂，传统的制备氧杂环丁烷的方法很难得到 α,α-二氟氧杂环丁烷。此外，氧杂环丁烷的α-选择性C-H氟化也存在问题，杂环α-氟化通常会因脱氟副反应而变得复杂。

为了解决这些问题，新加坡国立大学的许民瑜（Ming Joo Koh）教授、Eric Chun Yong Chan教授与匹兹堡大学的刘鹏（Peng Liu）教授等研究者报道了一种铜催化策略，使用二乙基（溴二氟甲基）膦酸酯作为卡宾前体、KF作碱，原位生成二氟卡宾物种与氧杂环反应，诱导碳原子插入实现扩环，合成α,α-二氟氧杂环丁烷类化合物（图1e）。他们合成了多种类药分子和生物活性化合物的氟化电子等排体，突出了这种方法的实用性。实验和计算研究揭示了铜催化剂在促进开环和环化步骤中的机理和独特作用。相关论文发表于Nature Chemistry。

图1. 小环杂环的重要性及本文工作设计。图片来源：Nat. Chem.

条件筛选表明，在80 °C的THF中，在市售的二乙基（溴二氟甲基）膦酸酯2（卡宾前体）、5 mol%的Cu(CH3CN)4BF4和KF（2 eq.）存在下，以75%的气相产率（70%分离产率）得到α,α-二氟氧杂环丁烷3，具有完全的区域选择性（图2a），CF2单元插入到取代度更高的碳上的C-O键中。对反应温度的考察表明，催化转化仅在高于40 °C时进行，将温度升高到80 °C以上不会导致进一步的改善。作者对α,α-二氟氧杂环丁烷3与其母体非氟化氧杂环丁烷4和类似的β-内酯5的物理化学性质和稳定性进行了初步研究（图2b），化合物3表现出良好的代谢稳定性和较低的亲脂性，表明二氟氧杂环丁烷可以进行进一步的结构修饰，以在药物发现中改善先导化合物的药代动力学性质。

图2. 反应发展及稳定性、理化性质的初步评估。图片来源：Nat. Chem.

随后，作者进行了反应机理研究。在过量自由基清除剂存在下，在标准条件下尝试了Cu-催化骨架扩环反应，不过反应被完全抑制（图3a）。在单独的自由基钟实验中（图3b），6和2的催化反应没有产生所需的α,α-二氟氧杂环丁烷，而是获得了一种难以处理的环丙烷断裂产物混合物，其中7可以分离出来。这表明6中环氧单元的全取代碳上可能形成了一种自由基物种，导致环丙烷环在生成7的过程中发生均裂。这些结果表明，反应体系中存在自由基中间体。在反应筛选过程中，还发现铜催化剂对于最佳反应性能至关重要。为了更深入地了解骨架扩环反应的机理和铜在催化过程中的作用，作者进行了DFT计算，以研究在铜催化和无铜条件下环氧化物1的扩环途径（图3c-e）。缺电子的铜二氟卡宾8与环氧化物形成弱结合范德华复合物9。然后，该复合物与二氟卡宾发生协同的环氧化物C-O键断裂和C-O键形成，形成烷基自由基中间体10。C-O键断裂具有区域选择性，可产生更稳定的苄基自由基。然后，该阳离子铜(II)配合物10迅速环化，得到更稳定的铜(III)金属环11，经C-C还原消除后得到α,α-二氟氧杂环丁烷3。这种自由基介导的机理与自由基抑制剂和自由基钟实验的结果一致，表明涉及瞬态自由基中间体。在这个催化循环中，Cu催化剂在开环和闭环步骤中都起着重要作用，Cu(III)物种的轻松还原消除提供了形成带有空间拥挤C-CF2键的张力四元环的驱动力。

图3. 机理研究。图片来源：Nat. Chem.

作者通过考察不同的官能化氧杂环来评估反应范围（图4）。单、二和三取代的环氧化物均可兼容，以良好的产率和完全的位点选择性生成相应的α,α-二氟氧杂环丁烷16-40。具有不同电性和空间位阻的（杂）芳环取代的环氧化物（16-22）、甲硅醚（27）和环内环氧化物（28、29）都可顺利进行反应。30的生成表明，缺乏α-芳基取代基的环氧化物的扩环反应也可以进行。该反应具有优异的化学选择性，如苄基醚（31）、烯烃（32）和炔烃（33），以及芳基和烷基卤化物（34、35）都可兼容。作者通过X-射线晶体学确定了31的结构。复杂环氧化物衍生自多功能和/或生物活性分子（如雌酮、缩水甘油醚、β-香茅醇、L-脯氨醇和双丙酮-D-半乳糖）等，都成功得到二氟氧杂环丁烷产物，证明了该反应对官能团的耐受性。值得注意的是，芳基取代环氧化物位点选择性扩环生成37，这可以归因于芳基（相对于烷基）提供的自由基中间体的稳定性更高。此外，在标准条件下进行了双丙酮-D-半乳糖取代环氧化物的制备级反应，效率没有受到影响。该方法还可以扩展到张力较小的四元氧杂环丁烷底物，得到α,α-二氟呋喃41-43，其中CF2单元与取代度更高的碳相邻。这种区域化学结果可以通过在扩环过程中位点选择性C-O键断裂生成假定的二级或三级自由基来解释。1,2-二取代环氧化物 44的骨架扩环可选择性地合成45这种单一区域异构体，这与机理假设一致。同样，CF2插入1,3-二取代的氧杂环丁烷46中也遵循类似的区域选择性，得到47，非对映异构比>98:2。

图4. 底物范围研究。图片来源：Nat. Chem.

为了证明该方法的应用前景，作者构建了各种α,α-二氟氧杂环丁烷结构单元，这些单元可用作药物和农用化学品开发中氧杂环丁烷、β-内酯和羰基药效团的生物电子等排体（图5）。其中，酮48转化为带有芳基溴化物手柄的34，可进一步合成49，即母体氧杂环丁烷的二氟类似物，用作ATP结合盒转运蛋白的调节剂。硼酸酯取代的醛50可成功生成51，从而合成二氟类似物52，用于测试其在癌症治疗中的潜在功效。通过烯烃取代基的化学选择性转化对32进行合成衍生化，能够获得一系列功能化的二氟氧杂环丁烷（图5b）。其中，Pd-催化氢化生成饱和化合物53，产率为88%。在Ru-催化条件下，烯烃氧化裂解为羧酸，二氟氧杂环丁烷单元的结构完整性得以保留，产率为62%，可以进一步转化为动力蛋白相关蛋白1抑制剂 56。通过依次光诱导无氧裂解为醛，然后进行铜介导的亚胺缩合，32以32%的总产率转化为55，可最终转化为57，57是用于治疗自身免疫和炎症疾病的氟化类似物。值得注意的是，在这些过程中获得的羧基和醛取代的二氟氧杂环丁烷也都是有价值的前体，可进行下游官能团化，以获得多种有药用前景的含氟分子。最后，作者研究了以α,α-二氟氧杂环丁烷为核心创建羧酸衍生物等排体分子库的可行性（图5c）。化合物18在苄基位点选择性溴化，得到58为通用前体，可进行一系列亲核取代反应以安装胺、醚、醇和硫化物。

图5. 合成应用。图片来源：Nat. Chem.

总结

本文报道了一种铜催化方法，原位生成的二氟卡宾物种与氧杂环反应，诱导碳原子插入实现扩环，合成α,α-二氟氧杂环丁烷类化合物。通过合成多种类药分子和生物活性化合物的氟化电子等排体，作者展示了这种方法的实用性。考虑到氟和氧杂环骨架在药物和合成化学中的广泛适用性，该策略可促进含氟药物分子的发现，并启发骨架编辑方法的进一步发展。

Catalytic difluorocarbene insertion enables access to fluorinated oxetane isosteres

Tong-De Tan, Fang Zhou, Kevin P. Quirion, Yu-Qi Wang, Daniel Zhi Wei Ng, Xiaohua Luo, Eric Chun Yong Chan, Peng Liu & Ming Joo Koh

Nat. Chem. 2025, DOI: 10.1038/s41557-024-01730-7

来源：X一MOL资讯