摘要：2024年11月，双抗药物，特别是PD-(L)1/VEGF双抗，成为癌症免疫治疗的新焦点，全球制药巨头纷纷布局，交易热潮加剧。默沙东和BioNTech等大公司参与的交易凸显了双抗药物的巨大潜力。此外，T细胞接合器（TCE）双抗虽技术复杂，但也吸引资本关注。

2024年11月，双抗药物，特别是PD-(L)1/VEGF双抗，成为癌症免疫治疗的新焦点，全球制药巨头纷纷布局，交易热潮加剧。默沙东和BioNTech等大公司参与的交易凸显了双抗药物的巨大潜力。此外，T细胞接合器（TCE）双抗虽技术复杂，但也吸引资本关注。

双抗药物的投资发展与ADC药物相似。ADC药物自2000年首款获批以来，经历了技术更新和市场扩展，双抗药物预计将复制这一增长轨迹。全球双特异性抗体市场预计到2033年将增至1926亿美元，复合年增长率为37.5%。中国市场也将在2030年达到108亿美元。

双抗药物凭借双重靶向机制提升疗效，尤其是PD-(L)1/VEGF双抗和TCE双抗，展现出强大临床潜力。随着技术进步和市场需求增长，双抗药物正在取代ADC药物，成为抗体药物领域的新主力。

近期，双抗药物，尤其是PD-(L)1/VEGF双抗，逐渐成为癌症免疫治疗的新宠。2024年11月，全球制药巨头纷纷布局此赛道，投资热潮不断升温。例如，11月14日，默沙东与礼新医药达成合作，收购了在研双抗LM-299的全球开发权，交易金额高达32.88亿美元，突显了PD-(L)1/VEGF双抗在抗肿瘤治疗中的巨大潜力。类似地，11月13日，普米斯生物的PD-L1/VEGF双抗PM8002，也凭借其出色的临床数据吸引了BioNTech，以近10亿美元的价格达成合作，进一步推动了国内双抗药物的国际化进程。

除了PD-(L)1/VEGF双抗，TCE双抗（T细胞接合器）也正吸引全球资本的强烈关注。与传统单抗和CAR-T疗法相比，TCE双抗通过将肿瘤细胞与T细胞连接，展现出更高的治疗便捷性和广泛的适应性，成为双抗交易的又一热点。例如，同润生物的TCE双抗CN201，凭借其创新的技术，成功吸引默沙东的青睐，达成了13亿美元的合作交易。此外，恩沐生物通过将CMG1A46授权给GSK，获得3亿美元首付款和后续5.5亿美元里程碑付款，进一步验证了TCE双抗在全球市场的巨大潜力。

然而，由于开发成本高昂且技术难度大，TCE双抗的应用仍集中在早期临床阶段，未来能否在自免疾病和实体瘤领域进一步拓展，还有待观察。

从2024年1月至11月，双抗药物的市场交易呈现显著增长。尤其是在2024年上半年，4月的交易数量达到了高峰，显示市场对双抗领域的兴趣持续上升。而到了11月，交易数量达6笔，交易金额跃升至72.1亿美元，创下年度新高。根据初步统计，双抗药物相关的BD交易总金额已突破170亿美元，反映出该领域正迎来一个投资高潮。

双抗药物的研发依赖于抗体技术的不断创新。相比传统的单抗，双抗药物通过同时识别两个靶点，显著提升了治疗效果。在技术演进方面，双抗药物的设计从最早的单靶点抗体发展到今天的多靶点抗体，推动了癌症免疫治疗的突破。

1975年，单克隆抗体技术的发明是抗体药物发展中的重要一步。通过杂交瘤技术，科学家们可以生产出高度特异性和一致性的单克隆抗体。这项技术让抗体药物在癌症治疗中得到了应用，最早成功的案例是一种用于治疗非霍奇金淋巴瘤的CD20单抗利妥昔单抗。

后来，PD-(L)1单抗领域吸引了大量资本进入，很多药企纷纷布局这一领域。像默沙东和百时美施贵宝这样的跨国药企，凭借帕博利珠单抗（Keytruda）和纳武利尤单抗（Opdivo）等明星产品，占据了市场的领先位置。同时，中国本土企业也迅速崛起，比如恒瑞医药的卡瑞利珠单抗和君实生物的特瑞普利单抗，通过差异化定位和价格优势逐步打开了市场，推动了PD-(L)1单抗在国内的普及。

到了20世纪末，抗体偶联药物（ADC）技术逐渐成熟，这进一步推动了抗体药物的多样化发展。ADC通过把抗体和毒素、化疗药物或放射性同位素结合在一起，利用抗体的靶向能力精确将药物传递到病灶部位。这一类药物中的代表比如恩美曲妥珠单抗（T-DM1），在乳腺癌治疗中表现出了显著疗效。

进入21世纪，双特异性抗体技术成为抗体药物领域的又一个突破点。和传统的单特异性抗体不同，双特异性抗体可以同时识别两个靶点，从而提升治疗效果。最近几年，基因编辑和结构改造技术进一步推动了抗体药物的发展，比如纳米抗体和抗体片段的研发，这大大提高了药物的稳定性和渗透性。

双抗药物的投资历程与ADC药物有着显著的相似性。ADC药物从20世纪初的理论构想到20世纪90年代的临床应用，经历了技术的逐步成熟和市场的快速扩展。如今，双抗药物正走在类似的轨迹上，逐步从研发阶段迈向商业化阶段，吸引着大量资本的投入。两者在技术创新、市场发展及资本流动方面都表现出高度的同步性。

从2000年首款ADC药物Mylotarg®（靶向CD33）获FDA批准上市至今，ADC技术经历了四代发展。近年来，通过改良的连接子和有效载荷设计，新一代ADC药物在疗效与安全性之间取得平衡。例如，Enhertu®（靶向HER2）在乳腺癌治疗中的表现突破了传统疗法的局限，Trodelvy®（靶向Trop2）作为针对三阴性乳腺癌的首个ADC药物取得了重要进展。

ADC药物自2000年首款产品Mylotarg®（靶向CD33）获FDA批准上市以来，经历了四代技术的发展。从最初的单纯靶向设计到如今的改良连接子和有效载荷设计，新一代ADC药物不仅在疗效上有了显著突破，同时在安全性方面也做到了平衡。例如，Enhertu®（靶向HER2）在乳腺癌治疗中超越了传统疗法的局限，Trodelvy®（靶向Trop2）作为首个针对三阴性乳腺癌的ADC药物，取得了重要进展。这些技术的进步为ADC药物的市场扩展提供了坚实的基础，类似的创新突破同样正在推动双抗药物的飞速发展。例如，今年赛诺菲的纳米双抗Lunsekimig已经在中国获批两项哮喘适应症的临床试验，双抗已经走在开发更多创新抗体形式的道路上。

截至2023年，全球ADC市场已突破百亿美元大关，预计2025年前将继续扩大其在抗体药物市场中的份额。Frost&Sullivan的分析显示，全球ADC药物占抗体药物市场的份额将从2021年的3%增长至2030年的14%，而中国市场的份额也将从1%增长至14%。这一飞速增长不仅证明了ADC技术的市场潜力，也为双抗药物的投资发展提供了强有力的参考，尤其是在治疗领域的突破和市场需求的推动下，双抗药物有望在未来实现类似的增长轨迹。

全球双特异性抗体市场规模预计将从2023年的80亿美元增至2033年的1926亿美元，在2024年至2033年的预测期内，复合年增长率为37.5%。

随着技术平台的发展和新药物的批准，中国的双抗市场预计从2021年的5000万美元迅速增长至2030年的108亿美元，2024至2030年的复合年增长率为54.3%。相比之下，中国单抗市场到2030年预计达到579亿美元，复合年增长率为16.7%，显示双抗市场增速更快。

2023年，辉瑞以430亿美元收购Seagen，加强了其在ADC领域的主导地位，艾伯维则以101亿美元收购ImmunoGen，这些并购交易推动了ADC市场的进一步发展。类似的投资热潮也出现在双抗药物领域，近年来，国内外公司纷纷布局双抗药物的研发和商业化，交易金额和合作数量不断攀升。自2021年以来，国内ADC领域已经完成超过20项国际合作，总金额超过400亿美元，这一趋势也正在双抗领域得到复制。随着技术的成熟和市场需求的增长，双抗药物在全球范围内的合作和投资正在呈现加速态势。

新一代ADC药物的设计通过改良连接子和载荷选择，如第一三共的Enhertu，显著提升了药物的疗效。这一技术的进步吸引了大量资本的关注，因为ADC的研发整合了抗体工程、化学连接以及细胞毒素等多个领域的技术，形成了较高的技术壁垒。双抗药物在这一点上与ADC药物非常相似，其研发过程同样需要整合多学科技术，并且其双重靶向机制使得治疗效果更为显著。技术壁垒和临床优势是吸引资本的关键因素，也为双抗药物的未来投资潜力提供了保障。

近年来，抗体药物领域呈现出强烈的内卷趋势。一方面在卷靶点，经典靶点如EGFR、HER2、TROP2等动辄几十上百条在研管线；一方面在卷治疗方案，双联、三联甚至是四联方案层出不穷。市场对于抗体药物的要求也越来越高，不仅临床数据必须优效，而且优效的幅度不够都会被认为“不及预期”。2024年5月24日，康方生物全球首创的PD-1/VEGF双抗上市当天就上演了“黑天鹅”，原因就是尽管其临床数据比单用化疗的对照组强很多，但外界认为其效果不如单抗联用和ADC。

抗体药物正在发生迭代，主要体现在药物形式和竞争格局两个维度。首先，药物形式从单抗进化到ADC，再到双抗，双抗ADC如BL-B01D1与BMS的授权交易刷新了国产新药出海纪录。其次，竞争格局方面，新一代技术逐步压缩旧技术的市场空间，例如Enhertu在HER2阳性实体瘤中的表现远超维迪西妥单抗，显示出新一代ADC技术的市场优势。

双抗的双重靶点策略在有效性上具有显著优势，能够进一步提高治疗的特异性和疗效，这使得双抗逐步取代ADC成为市场的新宠。此外，随着更多企业将双抗用于头对头临床试验，双抗药物的市场潜力也逐渐得到验证。

当前，双抗药物已经形成了成熟的设计思路，逐渐突破商业化瓶颈。以PD-(L)1+X、CD3+X、EGFR+X等双抗靶点组合为例，这些设计旨在通过增强免疫系统的抗癌活性或结合多种机制来提高疗效。康方生物、信达生物、百利天恒等企业通过合理的设计和不断优化，推动了双抗药物在多个肿瘤适应症中的应用。

目前，临床开发中的大部分双抗已进入后期阶段（II期和III期）。

大约75%的双抗被开发用于治疗实体瘤，其中45%为双重检查点抑制剂（CPI）作用机制的双抗，33%为T细胞接合剂（TCE）。大约10%用于治疗实体瘤的双抗采用了双重信号抑制策略。此外，双抗ADC也被开发用于治疗实体瘤。

大约25%的双抗用于治疗血液恶性肿瘤，主要包括TCE（75%）和其他作用机制（22%）。其他作用机制主要涉及免疫活性，包括免疫细胞重定向（ICE）、双重CPI、NK细胞重定向（NKCE）等。

国内药企在双抗研发中大多数跳过了血液肿瘤的激烈竞争，直接将研发重点放在实体瘤的TCE双抗上，以缩小与跨国药企的差距，充分体现了后发优势。截至目前为止，已上市的双抗药物主要用于血液系统恶性肿瘤，占比高达44%（8/18）。然而，这一趋势在近两年将发生变化，后期开发阶段的双抗药物中，针对实体瘤的产品已经成为多数。

如果双抗药物能够从血液瘤过渡到实体瘤，打开新的适应症，将率先进入规模庞大的实体瘤市场。据WHO数据，2021年全球新发癌症1975.8万例，其中血液瘤新发病例约130.5万例，不到10%，其余90%为新发实体瘤患者。拓展到实体瘤领域，潜在治疗人群将增加9倍。

在抗体药物内卷加剧的背景下，以PD-1为参考系，高确定性的管线易获市场青睐。康方生物的依沃西单抗在头对头临床试验中的成功，正是由于其设计思路清晰，试验结果在无进展生存期（PFS）上显著优于K药，充分证明了其高确定性和临床价值。

康方生物的依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）自2024年上市以来历经了市场波动，尽管HARMONi-A III期试验结果因不及市场预期导致股价下跌，但在HARMONi-2 III期试验中，依沃西单抗在无进展生存期（PFS）上显著优于K药（Keytruda），推动其和合作伙伴Summit股价大涨。尽管取得阶段性成功，依沃西单抗仍需更多总生存期（OS）数据和国际临床验证才能真正奠定其市场地位。

这种高确定性的管线设计不仅能够降低临床试验失败的风险，也能有效赢得投资者和市场的青睐。在当前竞争激烈的环境下，具备清晰靶点和良好临床数据的抗体药物更容易受到资本市场的追捧，成为企业在市场中脱颖而出的关键。

来源：健康的最前线