摘要：慢性肾脏病（CKD）是2型糖尿病（T2D）患者死亡的主要原因之一，近年来发病率持续升高。《中国糖尿病防治指南（2024版）》推荐估算的肾小球滤过率（eGFR）≥20 ml/min/1.73 m²合并CKD的T2D患者选择有肾脏保护作用证据的钠-葡萄糖共转运蛋白

研究背景：

慢性肾脏病（CKD）是2型糖尿病（T2D）患者死亡的主要原因之一，近年来发病率持续升高。《中国糖尿病防治指南（2024版）》推荐估算的肾小球滤过率（eGFR）≥20 ml/min/1.73 m²合并CKD的T2D患者选择有肾脏保护作用证据的钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2抑制剂），二甲双胍可作为联合治疗方案的降糖药物。近年来，积累的数据不断加强了二甲双胍在改善心血管和肾脏结局方面的获益。既往的荟萃分析认为SGLT2抑制剂的心肾获益与是否使用二甲双胍无关，但是关于

二甲双胍与SGLT2抑制剂联合使用是否比SGLT2抑制剂单药提供更强的心肾获益尚不清楚

。《Cardiovascular Diabetology》（影响因子8.5）最新发表的一项真实世界队列研究首次证实，

与SGLT2抑制剂单药治疗相比，二甲双胍与SGLT2抑制剂联合治疗与显著改善的生存率和肾脏疾病结局相关

。特别邀请西安国际医学中心内分泌代谢病院院长姬秋和教授对该研究进行解读。

PART.01

研究方法

这项回顾性队列研究，利用以色列克拉利特卫生服务（Clalit Health Services，CHS）数据库，纳入2016年至2021年接受SGLT2抑制剂治疗（无论是否联合二甲双胍）的成年（年龄≥18岁）T2D患者。根据患者首次接受SGLT2抑制剂处方时（研究纳入时间）的治疗方案被分为两组：一组是接受SGLT2抑制剂单药治疗或SGLT2抑制剂与其他非二甲双胍类降糖药物联合治疗的患者，另一组是接受SGLT2抑制剂与二甲双胍联合治疗的患者，可同时使用或不使用其他降糖药物。值得注意的是，本研究排除了使用二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂的患者，因为该数据库同期正在进行涉及这些患者的其它研究。接受二甲双胍和SGLT2抑制剂联合治疗的患者与仅接受SGLT2抑制剂治疗的患者以1:1的比例进行倾向评分匹配。

主要终点是复合肾脏结局和全因死亡率。复合肾脏结局定义为eGFR从基线值下降40%，或进展至终末期肾病（ESRD），ESRD定义为eGFR＜15 mL/min/1.73m²或需要肾脏替代治疗。

次要终点包括复合肾脏结局与全因死亡率的联合结局。安全性结局包括一年内的住院情况、全因代谢性酸中毒事件、酮症酸中毒事件、非酮症代谢性酸中毒事件、泌尿系感染（UTIs）以及急性肾损伤（AKI）事件。AKI事件的定义基于一年内两次实验室测量之间血清肌酐水平增加的严重程度。具体来说，AKI定义为血清肌酐升高超过50%，而严重AKI定义为升高超过100%。研究结局的评估时间为从首次开具SGLT2抑制剂处方之日起的五年内，住院情况则在一年内进行评估。

PART.02

研究结果

0 基线特征

在2016年1月1日至2021年12月31日的随访期间，共有45,545名患者纳入研究，中位随访时间为1,216天。其中，36,264名患者（79.4%）接受了二甲双胍与SGLT2抑制剂的联合治疗（联合组），9,281名患者（20.4%）在研究纳入时仅接受SGLT2抑制剂单药治疗（非二甲双胍组）。经过对多个变量的倾向评分匹配（PSM）后，两组基线特征无显著差异（除了体重指数BMI，其标准化平均差异SMD仍为0.15），每组6,774名患者，中位随访时间为1,166天。

倾向评分匹配后二甲双胍的使用与肾脏疾病进展及全因死亡率的相关性

0

与SGLT2抑制剂单药治疗相比，接受二甲双胍与SGLT2抑制剂联合治疗的患者全因死亡率显著降低（校正后风险比aHR 0.74，95%置信区间CI 0.64–0.84；P

图1 倾向评分匹配后二甲双胍使用与CKD进展和全因死亡率发生率之间的相关性（改编自Cardiovasc Diabetol. 2025 Feb 28;24(1):97）

Kaplan-Meier分析显示，联合治疗组全因死亡率风险显著降低，复合肾脏结局风险呈降低趋势，未达到统计学意义（P分别为0.00095、0.065），复合肾脏结局和全因死亡率的联合结局风险显著降低（P=0.00016）。

对研究期间eGFR下降情况的评估表明，二甲双胍与SGLT2抑制剂联合治疗与eGFR下降速度更慢显著相关，与SGLT2抑制剂单药治疗相比，每年减慢0.21 ml/min/1.73 m²（95%CI 0.13–0.29）。

0 匹配队列的敏感性分析

对匹配队列中具有完整数据集的患者进行敏感性分析，包括12,249名患者。与SGLT2抑制剂单药治疗相比，二甲双胍与SGLT2抑制剂联合治疗的患者全因死亡率显著降低（aHR 0.74，95%CI 0.64–0.85；P

排除了匹配队列中体重指数差异较大的患者（BMI差异>7 kg/m²）进行敏感性分析，共纳入9,742名患者。与SGLT2抑制剂单药治疗相比，联合治疗与全因死亡率降低相关（aHR 0.80，95%CI 0.68–0.94；P=0.007）。此外，即使将死亡率作为竞争风险考虑后，联合治疗组的复合肾脏结局发生率仍然显著较低（aHR 0.58，95%CI 0.49–0.69；P

另一项敏感性分析仅包括接受二甲双胍与SGLT2抑制剂联合治疗或SGLT2抑制剂单药治疗的患者，未接受任何其他降糖治疗。该分析证实了联合治疗在降低全因死亡率方面的显著益处（aHR 0.69，95% CI 0.56–0.86；P

安全性结局

04

在匹配队列中，有3,492名（25.8%）患者在一年内因任何原因住院，528名（4%）患者在五年内因代谢性酸中毒事件住院，其中包括125例酮症酸中毒（0.9%）。共发生4,066例泌尿系感染事件（30.1%），788例急性肾损伤（AKI）事件（5.8%），包括197例严重AKI事件（1.46%）。

与SGLT2抑制剂单药治疗相比，接受二甲双胍与SGLT2抑制剂联合治疗患者的住院风险显著降低（aHR 0.93，95%CI 0.87–0.99；P=0.032）。联合治疗与全因代谢性酸中毒（aHR 0.58，95%CI 0.40–0.83，P=0.003）和酮症酸中毒事件风险的显著降低相关（aHR 0.28，95%CI 0.14–0.57，P

在联合治疗组中观察到AKI风险降低的趋势，未达到统计学意义（aHR 0.87，95% CI 0.75–1，P=0.05）。然而，联合治疗组严重AKI事件显著减少（aHR 0.72，95%CI 0.54–0.96，P=0.027）（图2）。

与SGLT2抑制剂单药治疗相比，联合治疗组在泌尿系感染（aHR 1.015，95%CI 0.94–1.10，P=0.72）或贫血事件风险（aHR 0.97，95%CI 0.91–1.03，P=0.308）上没有显著差异（图2）。

图2倾向评分匹配后二甲双胍使用与安全性结果发生率之间的相关性（改编自Cardiovasc Diabetol. 2025 Feb 28;24(1):97）

05 二甲双胍使用与肾脏疾病进展和全因死亡率之间相关性的亚组分析

观察到的全因死亡率、肾脏进展和复合结局的降低，在所有检查的患者亚组中都是一致的，包括按年龄、性别、慢性肾脏病（CKD）阶段、蛋白尿、BMI、缺血性心脏病和血糖控制进行分层的亚组。

专家点评

姬秋和 教授

西北大学附属西安国际医学中心医院

这项含有13,548名匹配良好的T2D患者、长期随访的大型队列研究发现，与SGLT2抑制剂单药治疗相比，二甲双胍与SGLT2抑制剂联合治疗与肾脏疾病进展风险降低近33%和全因死亡率降低近30%相关，且在所有患者亚组中保持一致，无论年龄、性别、CKD阶段、血糖控制或其他风险因素和合并症如何。二甲双胍与SGLT2抑制剂的联合治疗还与较低的不良事件发生率相关，包括住院、严重急性肾损伤事件和代谢性酸中毒。

慢性肾脏病（CKD）普遍存在于T2D患者中，其发生发展涉及肾小球硬化和肾小管间质纤维化。二甲双胍不仅在糖尿病早期阶段实现强化血糖控制的作用，实验研究表明二甲双胍还可能具有抗纤维化效果。二甲双胍可能通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和下调转化生长因子β1（TGF-β1），以及包括抑制促炎细胞因子、减少氧化应激和抑制凋亡来减轻肾脏纤维化过程。

二甲双胍和SGLT2抑制剂（卡格列净）在糖尿病肾脏病（DKD）大鼠模型中提供了类似的肾脏保护，但是卡格列净的肾脏保护作用与降低高血糖相关，而二甲双胍的肾脏保护作用独立于降糖，即使在没有严格血糖控制的情况下也存在。值得注意的是，在非糖尿病CKD模型中，只有二甲双胍，而不是卡格列净，阻止了肾功能下降和CKD进展。

临床前研究也表明，与SGLT2抑制剂单药治疗相比，二甲双胍和SGLT2抑制剂的联合疗法具有额外益处。在瘦素受体缺乏（db/db）小鼠模型中，SGLT2抑制剂增强脂肪酸氧化，增加了3-羟基丁酸（3HBA）水平，这可能抑制糖原合酶激酶3（GSK3）活性并改善糖尿病肾脏结局。然而，这种代谢激活也可能导致过度的蛋白质分解和肌肉损失，特别是在非肥胖个体中。SGLT2抑制剂与二甲双胍的联合使用减轻了这些影响，并提高了抗氧化哌啶酸水平，通过调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR1）提供抗炎益处并增强细胞存活。DKD大鼠模型研究也支持SGLT2抑制剂和二甲双胍联合疗法的潜在益处，特别是通过调节AMPK、mTOR和沉默信息调节因子1（SIRT1）等关键途径改善肾脏功能障碍和能量稳态。二甲双胍协同治疗不仅减轻了肾脏功能障碍，还减少了氧化应激、改善肾脏自噬，提供了广泛的治疗益处。

既往人们担忧二甲双胍与SGLT2抑制剂联合使用可能增加代谢性酸中毒风险，但越来越多的证据表明，这种组合可能减轻这些风险。SGLT2抑制剂通过增加尿糖、刺激胰高血糖素和将代谢从葡萄糖转移到利用脂肪和蛋白质，模拟饥饿状态，促进了血糖正常的糖尿病酮症酸中毒（EDKA）。相反，二甲双胍增强胰岛素敏感性并抑制胰高血糖素活性，可能减轻SGLT2抑制剂诱导的酮症。Harada等人的研究也证实，SGLT2抑制剂和二甲双胍的联合疗法抵消了SGLT2抑制剂诱导的EDKA以及与二甲双胍相关的乳酸酸中毒风险。

这项回顾性队列研究也存在局限性，可能存在潜在的残余混杂因素，无法确定因果关系。尽管随机对照试验（RCT）被认为是判断因果关系的黄金标准，但它们往往无法评估长期和特定结局。利用一般人群数据库和真实世界临床数据的广泛队列研究，通过强有力的统计方法，可以提供有关长期和特定结局相关风险有价值的预测。其次，作为一项真实世界研究，该研究主要包括eGFR> 60 ml/min/1.73m²的患者，只有一小部分（10%）为中度CKD（eGFR

《Cardiovascular Diabetology》发表的这项研究首次展示了二甲双胍与SGLT2抑制剂联合使用提供额外的肾脏保护和生存获益，巩固了二甲双胍在联合治疗中的基础用药地位，无论T2D患者血糖控制水平和心肾风险因素如何。

专家简介

姬秋和 教授

西北大学附属西安国际医学中心医院

西安国际医学中心内分泌代谢病院 院长、主任医师、教授

中华医学会糖尿病学分会副主任委员

中国内分泌代谢病专科联盟副理事长

中国肥胖联盟常务理事

曾中国医师学会内分泌代谢医师分会第一至第五届委员会常务委员

曾任陕西省医学会糖尿病分会第四届委员会主任委员

《中华糖尿病杂志》、 《国际内分泌代谢杂志》副总编辑

2017年首届国家名医高峰论坛“国之名医.优秀风范”

注意：根据二甲双胍说明书，eGFR＜45 ml/min/1.73m²时禁用。

CN-MET-00107 有效期到2027年4月1日

参考文献

1.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2025;17(1)_16-139.

2.Cardiovasc Diabetol. 2025 Feb 28;24(1):97.

3.Int J Biol Macromol. 2024 Apr;265(Pt 1):130962.

本视频/资讯/文章的内容不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

来源：医脉通内分泌科