摘要：B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）是淋巴瘤中最常见的类型，其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的病理类型，约占33.27%[1]。
B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）是淋巴瘤中最常见的类型，其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的病理类型，约占33.27%[1]。
弥漫大B细胞淋巴瘤采用标准一线化疗方案治疗后，50%～70%的患者可实现长期无病生存，但仍有相当一部分患者无法治愈，在病情缓解后又复发，或经多种治疗方案仍不能缓解，称为复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R-DLBCL）[2]。
目前临床上30%~40%的DLBCL患者会复发，并且约10%为原发性、难治性，这可能与肿瘤的耐药机制相关，这些患者预后往往较差。因此，针对复发/难治 DLBCL 患者的治疗仍是目前临床研究关注的重点[1]。
弥漫大B细胞淋巴瘤推荐治疗
根据《2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南》关于复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗推荐方案，包括II级推荐BTK抑制剂、二线治疗的R-GemOx 方案，由利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂组成和参加临床试验[3]。
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞表面抗原受体和细胞因子受体通路的信号分子，在细胞迁徙、趋化及黏附等方面发挥重要作用。
伊布替尼（ibrutinib）为小分子BTK抑制剂，能够与BTK活性位点结合，通过抑制 BTK活性而阻止B细胞向淋巴细胞转化，从而发挥抗肿瘤作用。一项40例单独使用伊布替尼或联合其他药物治疗的复发/难治DLBCL患者的研究中，ORR为22.5%，中位EFS为13个月[1]。
HMPL-760临床试验
在CDE官网显示，一项评价HMPL-760联合R-GemOx对比安慰剂联合R-GemOx在复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者中的疗效、安全性、药代动力学的随机对照II期研究正在进行中，招募弥漫大B细胞淋巴瘤患者入组参加，若有需要，可咨询医学部老师申请入组。
HMPL-760是一种高选择性、非共价的第三代BTK抑制剂。HMPL-760可针对野生型及C481S突变激酶，临床前数据表明，与第一代BTK抑制剂相比，HMPL-760具有更高的靶点特异性和更为有效。BTK的C481S突变在对某些BTK抑制剂产生耐药性中扮演着重要角色[4]。
R-GemOx方案（利妥昔单抗＋吉西他滨＋奥沙利铂）是R/R-DLBCL的二线治疗方法，R-GemOx方案中的药物具有协同增效的作用[2]。
利妥昔单抗是一种单克隆人鼠嵌合抗体，可与跨膜抗原CD20 特异性结合，产生细胞毒作用，诱导B细胞凋亡，是B细胞淋巴瘤的一线治疗药物[2]。
吉西他滨属于胞嘧啶核苷衍生物，可作用于肿瘤细胞 DNA 而发挥抗肿瘤作用，在 R/R-DLBCL 治疗中的疗效已被证实，有效率为20%～25%[2]。
奥沙利铂以肿瘤细胞 DNA 为靶部位，铂原子与DNA形成交叉联结，拮抗 DNA 复制和转录[2]。
HMPL-760临床数据
在2024年的欧洲血液协会 (EHA) 年会上，和黄医药公布高选择性可逆性三代BTK 抑制剂HMPL-760治疗复发/难治性 (R/R) 淋巴瘤患者的中国I期剂量递增研究结果[5]。
截至2023年9月30日，该试验共纳入26例R/R淋巴瘤患者（10例CLL/SLL、4例MCL、7例DLBCL、2例LPL/WM、2例FL、1例MZL）接受6个剂量水平的治疗（50mg[n=3]、100mg[n=3]、200mg[n=4]、300mg[n=3]、400mg[n=7]、600mg[n=6]）。中位年龄为60.25岁（范围40.7-77.9岁）。既往治疗的线数中位数为2（范围1-9），其中8例患者既往曾接受过BTK抑制剂治疗。
对26例患者进行了肿瘤评估，其中3例完全缓解（CR）（1例DLBCL，2例MCL），1例完全缓解但不完全恢复（CRi）（CLL/SLL），14例部分缓解（PR）（8例CLL/SLL，3例DLBCL，1例MCL，1例MZL，1例LPL/WM），1例最小反应（MR）（LPL/WM），4例疾病稳定（SD）（1例CLL/SLL，1例DLBCL，1例FL，1例MCL）。客观缓解率（ORR=CR+CRi+PR+MR）为73.1%（19/26），中位反应时间（TTR）为2.3个月。
在8例接受过BTK抑制剂治疗的患者中，总体ORR为87.5%（4例CLL/SLL，2例MCL，1例LPL/WM）。
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参考文献：
1.唐 豪，周 明.弥漫大B细胞淋巴瘤治疗的研究进展 [J].肿瘤药学 2024 年 2 月第 14 卷第 1 期：22-29.
2.杨琳.免疫调节药物联合R-GemOx方案治疗复发/难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤的疗效及毒性影响评价 [J].中国现代医生 2023 年 4 月第 61 卷第 11 期：73-77.
3.2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南.
4.和黄医药在中国启动BTK抑制剂HMPL-760治疗经治B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的I期临床试验，和黄医药官方微信公众号，文章发布于2022年01月10日.
5. Ying Qian, Guohui Cui, Lu Zhang,,etc. Results from a Phase 1 Dose Escalation Study of HMPL-760, a Third Generation, Highly Selective, Reversible BTK Inhibitor in Chinese Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Lymphomas.[J].2024 EHA
6.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.
来源：癌研新药