摘要：关于文章：缺血性脑卒中是由脑动脉闭塞引起的急性脑血管病，目前对于此病确切的病因和病理过程的认识仍不明确。有研究者认为，兴奋性毒性、氧化应激、神经炎症、细胞凋亡、免疫反应、酸中毒和线粒体损伤等一系列复杂的神经病理学事件是导致缺血性脑卒中后脑损伤的关键。局部循环的
1 Immune regulation of the gut-brain axis and lung-brain axis involved in ischemic stroke
肠脑轴和肺脑轴参与缺血性脑卒中的免疫调控
Xiaodi Xie, Lei Wang, Shanshan Dong, ShanChun Ge, Ting Zhu | Qingdao University, China
Mar 2024 Neural Regeneration Research
关于文章：缺血性脑卒中是由脑动脉闭塞引起的急性脑血管病，目前对于此病确切的病因和病理过程的认识仍不明确。有研究者认为，兴奋性毒性、氧化应激、神经炎症、细胞凋亡、免疫反应、酸中毒和线粒体损伤等一系列复杂的神经病理学事件是导致缺血性脑卒中后脑损伤的关键。局部循环的严重变化可导致细胞碎片的积聚，且脑组织免疫细胞的广泛浸润也能诱导细胞损伤的继发性进展。然而，由于缺血性脑卒中的机制尚无统一答案，这使得脑卒中的根治方向不明。尽管临床上有溶栓等治疗方法实现组织再灌注，但有限的治疗窗口和缺乏反应常导致患者的预后不良。目前有关脑卒中引起的局部和全身炎症反应机制已经被广泛研究。有越来越关注的研究认识到中枢神经系统和脑外系统之间的关系，并认为机体一旦发生炎症，会激活全身各个系统，并使后者迅速参与炎症免疫反应。从大脑的角度来看，常驻的神经胶质细胞可通过清除损伤或坏死的部位来充当主要的免疫防御，而肠道和肺也能从丰富的途径来协助这一过程，如外周免疫细胞的易位，通过代谢产物等改变中枢反应。然而目前针对缺血性脑卒中的免疫机制在肠脑轴和肺脑轴方面的总结并不全面。
局灶脑缺血常会引发一系列炎症反应，而这些炎症反应会同时激活大脑免疫细胞和外周免疫反应。在人体内，肠道和肺部被认为是脑缺血发生关键反应的靶点。粘膜微生物可在免疫调节和代谢中起着重要作用，并影响血脑屏障的通透性。除周边器官和核心区域之间的关系，肠道和肺部也相互影响。中国青岛大学的朱婷团队最近在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Immune regulation of the gut-brain axis and lung-brain axis involved in ischemic stroke”的综述，回顾了参与整个肠脑轴和肺脑轴的炎症通路分子和细胞的免疫机制，以强调其在缺血性脑卒中病理生理过程中的相互作用。
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2 Lactate metabolism in neurodegenerative diseases
乳酸代谢在神经退行性病中的作用
Chaoguang Yang, Rui-Yuan Pan, Fangxia Guan, Zengqiang Yuan | Beijing Institute of Basic Medical Sciences, China
Jan 2024 NEURAL REGENERATION RESEARCH
关于文章：乳酸是糖酵解的副产物，乳酸不仅作为代谢底物提供能量，还可以作为信号分子在病理生理条件下调节细胞功能。星形胶质细胞神经元乳酸穿梭机制已阐明乳酸在中枢神经系统中起着关键作用。蛋白质乳酰化突出了乳酸在调节转录、细胞功能和疾病发展中的新作用。乳酸作为糖酵解的最终代谢产物是在厌氧条件下产生的。在生理和病理环境中，乳酸盐作为一种独特的信号分子和乳糖酶作为一种新的蛋白质翻译后修饰的作用已经得到了研究。因此，阐明乳酸如何影响中枢神经系统的能量代谢以及疾病的发生和进展是很重要的。最新研究表明乳酸在临床上被用于诊断、预测和评估创伤性脑损伤的有效性。但是乳酸是否也可以用于神经系统疾病的诊断还有待阐明。
中国军事科学院Zengqiang Yuan团队认为，在氧化性癌症细胞中，乳酸通过促进液泡ATP酶依赖的溶酶体酸化和乳酸脱氢酶B活性的自噬发挥有益作用。作为大脑中的主要吞噬细胞，小胶质细胞依赖溶酶体来维持其吞噬功能。在阿尔茨海默病的早期阶段，小胶质细胞产生的乳酸是否会影响溶酶体，进而影响Aβ斑块的吞噬作用，还有待进一步研究。乳酸积累和蛋白质泌乳可以调节下游基因表达，从而决定细胞介导的炎症、神经营养、突触修剪、神经元损伤和其他功能紊乱。关于中枢神经系统中乳酸盐代谢和蛋白质乳酰化障碍的研究很少。尚不清楚蛋白质泌乳是高浓度乳酸盐积累的必然结果，还是受时间和空间控制的精细调节模式。乳糖酶辅酶A或乳糖酶谷胱甘肽是蛋白质乳糖酶化的直接底物吗？什么酶催化乳酸盐形成乳酸盐辅酶A？什么是“写”、“读”和“擦除”蛋白质，可以修饰蛋白质乳糖酶化？除了组蛋白，还有哪些蛋白质可以通过泌乳修饰来调节？迫切需要未来的研究来解决这些问题。
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3 Correlation between the gut microbiome and neurodegenerative diseases: a review of metagenomics evidence
肠道微生物群与神经退行性疾病相关性分析：一项基于宏基因组学的综述
Xiaoyan Liu, Yi Liu, Junlin Liu, Hantao Zhang, Chaofan Shan, Yinglu Guo, Xun Gong, Mengmeng Cui, Xiubin Li, Min Tang | Jiangsu University, China
Apr 2024 NEURAL REGENERATION RESEARCH
关于文章：来自中国江苏大学汤敏团队的最新综述总结了肠道紊乱对神经退行性疾病的影响以及肠道微生物组分析在诊断和治疗方面的最新研究成果。该研究为肠道微生物群在神经退行性疾病中的研究现状提供了有价值的见解，并强调了宏基因组学作为神经退行性疾病诊断和治疗工具的潜力。
基于宏基因组学分析，大量研究已证明肠道微生物群与神经退行性疾病发病和进展之间存在因果关系。汤敏等讨论了肠道微生物组与阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化这3种常见神经系统疾病之间的相互作用。此外发现只有少数研究关注了其他神经退行性疾病，如共济失调毛细血管扩张症，而这类疾病同样对人类健康和寿命构成危害。在高通量测序技术，特别是第三代测序技术的支持下，出现了一种新型的组学技术—临床宏基因组学，其可节省报告时间，为患者治疗提供了更准确的信息。另外，在许多情况下，来自肠道微生物群的非细菌成分在神经退行性疾病的发生方面也发挥着重要的作用。Epstein-Barr病毒可能是引发多发性硬化发展的首要危险因素。目前，研究者正逐渐揭开肠道病毒的神秘面纱。大量的宏基因组测序数据集的可用性对不完整的人类肠道参考数据库做出了重要贡献，并探索了古细菌病毒的潜在功能。然而，揭示肠道病毒群与神经退行性疾病之间关系的一个主要挑战是缺乏能够分析病毒群落的软件。一种新的工具KMCP可用来确定病毒种群的分类特征。多组学也被广泛应用于神经退行性疾病的病原体生物标志物挖掘和药物发现。毫无疑问，神经退行性疾病的药物开发仍然是疾病治疗中不可或缺的一个模块。而抗神经退行性疾病药物开发的主要挑战之一是肠道微生物群可降低药物的生物活性。
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4 Recent advances in the application of MXenes for neural tissue engineering and regeneration
MXenes在神经组织工程与再生中的应用
Menghui Liao, Qingyue Cui, Yangnan Hu, Jiayue Xing, Danqi Wu, Shasha Zheng, Yu Zhao, Yafeng Yu, Jingwu Sun, Renjie Chai | Southeast University, China
Feb 2024 NEURAL REGENERATION RESEARCH
关于文章：神经系统损伤后再生能力有限，而神经组织工程在神经系统损伤修复方面显示出独特优势。在近年来开发的各种生物材料中，自上而下法制备的MXenes具有优异的生物相容性、导电性、表面亲水性和力学性能，且易于表面改性。但目前大多数MXenes的稳定性有待提高，更多的合成方法有待探索。它们是神经细胞再生和神经重建的良好基质，具有广阔的应用前景。MXenes在神经科学中的应用，主要是在细胞层面，其在体内的长期生物安全性和作用也有待进一步探索。MXenes在一些神经细胞中具有良好的生物相容性，能够调节神经细胞的增殖、分化和成熟以及促进神经损伤后的再生和恢复，在神经再生和修复应用中发挥积极作用。
近期，东南大学柴人杰教授联合中国科学技术大学孙敬武教授，苏州大学于亚峰副教授，四川大学华西医院耳鼻喉科赵宇教授在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Recent advances in the application of MXenes for neural tissue engineering and regeneration”的综述论文，认为MXenes在神经再生中的具有巨大的潜在应用价值。二维和三维MXene的生物相容性已在某些类型的神经细胞中得到证实，如神经干细胞、螺旋神经节神经元、海马细胞、永生化肿瘤细胞系、生物体和脊髓等，能够促进这些类型的神经细胞增殖、分化和再生，是具有优良生物医学载体的材料。基于MXenes的材料将在神经再生和修复应用中发挥积极作用。东南大学廖梦晖、崔庆月、胡扬楠为文章的共同第一作者，柴人杰教授、孙敬武教授、于亚峰副教授和和赵宇教授为通讯作者。
周围神经系统和中枢神经系统损伤可导致患者运动和感觉功能丧失，严重影响患者的生活质量。中枢神经系统和周围神经系统损伤后的再生能力不足，因此需要新的方法来重建神经系统的结构和恢复功能。神经组织工程已成为神经系统再生的一种有前途的方法。通过应用生物材料，可以调节与神经细胞的相互作用，并利用这些信号来指导细胞的发育、成熟、增殖和分化[1-2]。在神经系统的发育过程中，电活动通过调节信号传递和神经元网络活动发挥着重要作用。因此，MXenes及其衍生物等电纳米材料已被广泛用于构建神经细胞的微环境。
过渡金属碳化物和氮化物（MXenes）是一种晶体纳米材料，具有氟、羟基、氧等多种表面官能团，可作为蛋白质或药物的载体。MXene结构成分多样，其通式为Mn+1XnTx，其中M为过渡金属，X为碳或氮，Tx为外层过渡金属层表面末端，n为1-4[3]。MXenes具有良好的导电性、表面亲水性和机械性能。由于这些特性，MXene表现出良好的亲水性、表面柔韧性、高金属导电性、生物相容性等特性，因此具有广泛的可能用途。MXenes在生物医学工程领域也具有相当大的应用前景，如纳米医学、生物传感、抗菌治疗、诊断成像、治疗学和药物输送系统。
MXenes在多种神经细胞中具有良好的生物相容性，如神经干细胞（Neural Stem Cells，NSCs）、螺旋神经节神经元（Spiral Ganglion Neuron，SGNs）、海马细胞、永生化肿瘤细胞系、脊髓（Spinal Cord，SC）等。这些研究表明MXenes具有支持神经元生长和网络形成的生物相容性[4-6]。近年来，MXene在神经再生方面的潜力已被报道，包括2D MXene衬底和包含MXene纳米片的3D MXene水凝胶体系（图1）。电刺激在诱导合适干细胞反应中起着至关重要的作用，在调节干细胞的增殖、自我更新和分化方面具有很大的潜力[7]。Guo等[4]发现电刺激可以增强NSCs的功能。干细胞治疗与生物材料结合治疗多种神经退行性疾病具有广阔的前景。Li等[8]发现电刺激耦合Ti3C2Tx MXene可显著增强神经干细胞的增殖，在强去极化时促进神经元分化，增加突触释放频率，从而增强突触传递。Xiao等[9]发现MXene保留了神经元连接神经元回路发育的基本生理功能。
为了更好地模拟细胞环境，Zhang等[10]将Ti3C2Tx MXene纳米材料与Matrigel结合，在体外建立了耳蜗类器官与螺旋神经节神经元(SGNs)共培养体系。他们发现这种含有一定浓度Ti3C2Tx MXene的3D水凝胶适用于Cochlea-Orgs，并具有促进其增殖、成熟和类器官毛细胞形成的能力。Liao等构建了由人工耳蜗植入装置和导电Ti3C2Tx MXene-Matrigel水凝胶组成的三维电声刺激系统[5]。三维Ti3C2Tx MXene水凝胶正向调控SNGs的生长成熟。此外，SGNs表现出更多的突触数量和更高的钙振荡频率，这表明三维Ti3C2Tx MXene体系可以促进SGNs成熟突触的形成和细胞间信号的传递。该研究对促进听神经损伤后的再生和恢复具有潜在价值。Cai等[11]基于微槽水凝胶薄膜制备了Gel-MXene水凝胶神经导管。体外实验表明，该三维MXene系统不仅能正向调节NSCs的分化和定向增殖，还能有效修复SC损伤的完整横断以及修复神经与再生神经之间的连接。他们的工作使构建神经修复装置成为可能，可以应用于神经科学研究、诊断和治疗。
图1 MXenes在神经组织工程和再生中的应用
总之，MXenes具有独特的性质，在神经再生中的具有巨大的潜在应用价值。大多数MXenes都是通过自上而下的蚀刻合成的，这在实验条件和产物方面缺乏控制，并且所获得的产物的稳定性需要提高。未来，需要探索更多的合成方法来制备更稳定的MXenes，如自底向上合成，其具有可控的形态、结构和性质。尽管MXene的生物相容性已在某些类型的神经细胞中得到证实，如神经干细胞、螺旋神经节神经元、海马细胞、永生化肿瘤细胞系、生物体和脊髓等，但大多数都是基于细胞实验的。MXenes的长期生物安全性仍不清楚，尚未进行系统评估。未来，仍有许多问题需要解决，如MXenes在小动物模型和大动物模型上的慢性毒性、生物分布、免疫活性等。因此，建立一种有效的动物模型至关重要。MXenes能够促进某些类型的神经细胞增殖、分化和再生，是具有优良生物医学载体的材料。一方面，还需要进一步的研究来阐明MXenes对靶向神经细胞直接介导的调节机制。另一方面，3D MXenes系统的应力特性及其进一步的应用现状还有待进一步探索。此外，建立神经损伤的动物模型，探索MXenes在体内的植入途径和功能验证，为临床应用提供进一步的研究基础，也是至关重要的。总的来说，基于MXenes的材料将在神经再生和修复应用中发挥积极作用。
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柴人杰实验室
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5 Ferroptosis mechanism and Alzheimer's disease
阿尔茨海默病中的铁死亡
Lina Feng, Jingyi Sun, Ling Xia, Qiang Shi, Yajun Hou, Lili Zhang, Mingquan Li, Cundong Fan, Baoliang Sun | Shandong First Medical University, China
Aug 2024 NEURAL REGENERATION RESEARCH
关于文章：（撰文：冯丽娜）阿尔茨海默病是一种中枢神经系统退行性疾病，主要症状包括记忆、逻辑推理能力和语言功能的进行性丟失[1]。近年来，中国阿尔茨海默病发病率和死亡率均呈现上升趋势，现成为全球痴呆患者最多的国家[2]。然而，阿尔茨海默病的发病机制尚不明确，能够完全治愈阿尔茨海默病或缓解其症状的药物仍待探索。细胞死亡是细胞不可逆的生命过程，在维持机体正常发育稳态等生物学过程具有重要意义[3]。细胞死亡包括调节性细胞死亡和细胞非程序性死亡。调节性细胞死亡是由基因决定的细胞主动程序性死亡，在生命体发育过程中普遍存在，在维持生命稳态中起重要作用。目前调节性细胞死亡常见的类型有细胞凋亡(Apoptosis)、坏死性凋亡(Necroptosis)、铁死亡(Ferroptosis)、自噬(Autophagy)、细胞焦亡(Pyroptosis)以及最新发现的铜死亡（Cuprotosis）[4-6]。随着调节性细胞死亡研究的深入，铁死亡在阿尔茨海默病的发病机制及靶向治疗药物研发愈加引起重视[7]。
最近来自中国山东第一医科大学孙宝亮团队在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Ferroptosis mechanism and Alzheimer’s disease”的综述。该文对铁死亡的分子机制以及其在阿尔茨海默病中的相关研究进展进行总结，为阿尔茨海默病的临床研究及靶向治疗提供新方向。
铁死亡是一种铁离子依赖型的新型非凋亡形式的细胞程序性死亡[8]。铁死亡可通过外源和内源两种途径诱发。其中外源途径为抑制胱氨酸/谷氨酸转运蛋白(system xc-)的细胞膜转运体或激活转铁蛋白(sero-transferrin)与乳铁蛋白(lacto-transferrin)；内源途径为阻断细胞内抗氧化酶的激活（谷胱甘肽过氧化物酶4) [9, 10]。2003年的一项研究发现，Erastin可特异性诱导KRAS基因突变细胞产生一种新型细胞死亡模式（无凋亡小体形成、DNA断裂、含Caspase家族激活等[11]），然而铁螯合剂可抑制这一过程。2012年正式将这一铁依赖的细胞死亡形式命名为铁死亡[8]，且在2018年正式将其纳入调节性细胞死亡[12]。铁死亡在生物化学、形态学方面与凋亡、坏死、自噬等其他细胞死亡形式显著不同[13]。铁死亡的本质是铁代谢紊乱和脂质过氧化，其核心分子机制是氧化损伤与抗氧化防御的失衡[14]。形态学上，铁死亡表现为线粒体双层膜密度增加，线粒体嵴减少或消失，整体表现为线粒体萎缩；但细胞核大小正常且保持完整，无染色质浓缩[15]。
在生理条件下，细胞外Fe2+离子经Hephestin氧化酶氧化成Fe3+后，与循环转铁蛋白形成复合物，并与内皮细胞的腔侧质膜上高表达的转铁蛋白受体1结合形成囊泡，通过胞吞作用进入细胞，随后将Fe3+从转铁蛋白中释放[16]。因此转铁蛋白受体1被认为是铁死亡发生的标志蛋白，通过敲除转铁蛋白受体1可阻断这一过程可防止铁死亡[17]。正常情况下Fe3+在胞内被前列腺素3跨膜上皮抗原（STEAP3）还原成Fe2+，通过DMT1转移至细胞质。游离的Fe2+一部分以铁蛋白的形式贮存；或经线粒体铁蛋白转运进入线粒体，参与三羧酸循环及线粒体呼吸链等重要的生命活动[17]。过量的Fe2+在细胞中积累，形成不稳定铁池，铁池中游离Fe2+氧化性极强，通过H2O2发生芬顿反应(Fenton reaction)形成羟基自由基和羟基过氧自由基及激活脂氧合酶，攻击细胞膜磷脂中的多聚不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，引起细胞铁死亡[14]。其中，铁蛋白(Ferritin)的自噬将储存在铁蛋白中的Fe2+释放到不稳定铁池中。因此，阻断核受体共激活因子4介导的Ferritin自噬可降低不稳定铁池水平并抑制铁死亡[18]。
脂质过氧化是指富含烯丙基的多不饱和脂肪酸或磷脂酰乙醇胺的生物脂膜在氧自由基的作用下，碳链发生氧化、缩短甚至断裂，进一步产生细胞毒性物质如脂质自由基、脂质氢过氧化物和活性醛（如丙二醛和4-羟基壬烯醛）等，破坏双分子层结构，最终导致细胞死亡[16]。胱氨酸/谷氨酸反向转运体(System Xc-)是细胞内重要的抗氧化体系，为Slc3a2（溶质载体家族3成员2）和Slc7a11（溶质载体家族7成员11）二聚体组成的跨膜氨基酸转运体，Slc7a11 是发挥功能的主要亚基。胱氨酸(Cystine)通过浓度驱动的、非Na+依赖的System Xc-系统以1∶1比率与谷氨酸(Glutamate)进行交换。胱氨酸被摄取后被还原为半胱氨酸(L-Cysteine)，用于合成谷胱甘肽。谷胱甘肽是谷胱甘肽过氧化物酶4必要的辅助因子，谷胱甘肽过氧化物酶4为哺乳动物中修复脂质细胞氧化损伤的硒蛋白，可使用2个谷胱甘肽分子作为电子供体，将磷脂过氧化氢还原为无毒脂醇，抑制铁死亡发生[19]。
研究显示，铁代谢异常与阿尔茨海默病的发病有关[20-23]。在阿尔茨海默病患者和小鼠大脑组织中，可检测到与铁死亡有关的特征如铁代谢异常，谷氨酸兴奋性中毒和脂质活性氧积累等[24]。同时，与对照组相比，阿尔茨海默病患者大脑海马、皮质叶和基底神经节区域铁含量升高；且脑组织中铁和铁蛋白含量与淀粉样蛋白沉积程度有关[21-23]。Rogers等[25]研究显示，肌肉注射铁螯合剂去铁胺可缓解阿尔茨海默病患者日常生活能力下降。值得注意的是，阿尔茨海默病患者多个脑区可检测到高水平丙二醛及4-羟基壬烯醛，且谷胱甘肽过氧化物酶4表达下调[26]。他莫西芬诱导12周后生成Gpx4BIKO小鼠模型，为铁死亡关键调节因子谷胱甘肽过氧化物酶4神经元缺失模型[27]。Hambright等[27]研究表明Gpx4BIKO小鼠在空间学习和记忆功能方面表现出明显缺陷。进一步发现模型组小鼠出现海马神经退行性变并观察到铁死亡相关标记物，如脂质过氧化升高、细胞外调节蛋白激酶激活和神经炎症反应增强[27]。Hambright等[27]还发现，给予缺乏抗铁死亡氧化剂维生素E的饮食，Gpx4BIKO小鼠海马神经退行性变发生更快，而铁死亡抑制剂Liproxstatin-1可明显改善上述症状。谷氨酸兴奋性中毒是阿尔茨海默病的发病机制之一，铁死亡时System xc-系统功能障碍可导致细胞外谷氨酸浓度升高，引起谷氨酸兴奋性中毒，诱发阿尔茨海默病[28]。综上所述，铁死亡可能是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的重要机制。
阿尔茨海默病的常见病理改变为神经元外“淀粉样蛋白β沉积”、神经元内tau蛋白过度磷酸化[29]。实验显示，脑内富含淀粉样蛋白β寡聚体的区域4-羟基壬烯醛水平显著升高，初步提示淀粉样蛋白β富集可能与铁死亡相关[30]。研究表明在阿尔茨海默病患者的大脑中，细胞内淀粉样蛋白β积累可诱导内质网应激反应，一方面影响蛋白质立体结构形成的二硫键导致蛋白质错误折叠[31]；另一方面可通过Ca2+信号转导，影响线粒体代谢[32]，两者均可导致内源性抗氧化剂谷胱甘肽（将有毒的脂质过氧化物还原为无毒的脂质醇，修复受损的生物膜，遏止铁死亡发生）水平降低，活性氧水平增加，激活脂氧合酶，通过多不饱和脂肪酸过氧化作用引起铁死亡[33]。可知阿尔茨海默病重要病理产物淀粉样蛋白β与铁死亡存在相互影响，具体作用机制尚待进一步研究。
过度磷酸化的tau蛋白与铁死亡脂质过氧化过程存在一定关联。磷酸化tau蛋白已被证实可与细胞膜上膜磷脂相互作用，形成具有细胞毒性的tau磷脂复合物[34]。研究表明，阿尔茨海默病模型小鼠脑内膜质筏中磷酸化tau蛋白沉积[35]，且多不饱和脂肪酸能促进tau蛋白构象改变及聚合[36]，提示脂质过氧化可能介导tau蛋白病变导致阿尔茨海默病。研究表明，α-硫辛酸可抑制活性氧的生成，增加谷胱甘肽过氧化物酶4表达水平，在预防tau蛋白诱导的铁死亡中发挥核心作用[37]。与安慰剂处理相比，α-硫辛酸可降低阿尔茨海默病小鼠大脑皮质和海马组织细胞内铁超载，抑制铁依赖造成细胞死亡，与亲脂性抗氧化剂对铁死亡预防作用一致[27, 38-40]。以上表明过度磷酸化的tau蛋白与铁死亡过程存在一定关联，但更多研究有待开展。
载脂蛋白E是公认的散发型阿尔茨海默病的风险基因[41]。研究表明，载脂蛋白Eε4携带者脑脊液铁蛋白高于非携带者，其水平与脑脊液载脂蛋白E浓度呈现强正相关[42]。另一项研究表明脑脊液中铁蛋白高的患者海马萎缩及侧脑室增大程度更明显，且铁蛋白浓度升高伴随淀粉样蛋白沉积增加[43]。以上表明，载脂蛋白E和铁代谢具有潜在关联性。载脂蛋白E是调节中枢神经系统脂质代谢的关键蛋白，可通过抑制胆固醇合成途径中酶的合成，导致作为胆固醇和多不饱和脂肪酸合成前体的乙酰辅酶A大量积累，为脂质过氧化和铁死亡提供环境[45]。研究表明载脂蛋白E4由星形胶质细胞生成，可显著增强炎性反应、参与调节淀粉样蛋白β的生成，同时影响星形胶质细胞和神经元对淀粉样蛋白β的清除、导致tau蛋白过度磷酸化，最终使神经功能减低、丧失，直至神经元被破坏[44, 45]。综上，铁死亡作为一种新近发现的细胞死亡方式，为阿尔茨海默病的发病机制和治疗开辟了新的思路，但最终能否临床应用转化和切实提高阿尔茨海默病患者的生存获益尚且需要更深层次的探索。
随着国内外学者研究不断深入，铁死亡作为新型的非凋亡调节性细胞死亡被证实在阿尔茨海默病中可能发挥重要作用，但铁死亡在阿尔茨海默病中的研究仍在起步阶段。另大部分细胞死亡相关基因在阿尔茨海默病的作用尚未研究透彻，相关信号传导通路尚待挖掘，且铁死亡与其他细胞死亡方式的关联性仍待验证。因此，揭示细胞死亡在阿尔茨海默病中的调节机制，探索阿尔茨海默病的潜在细胞死亡治疗靶点，开发基于调节性细胞死亡的新型阿尔茨海默病疗法，对于攻克阿尔茨海默病具有重大且深远的意义。
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来源：中国神经再生研究杂志