摘要：①改善代谢综合征：减少体质量及腰围和改善体脂百分比、控制血压血糖血脂、必要时代谢手术治疗 。（核心是减重，减重呈剂量依赖方式改善代谢紊乱和肝损伤，1年内逐渐减重：3%～5%逆转脂肪肝，减重7%～10%缓解脂肪性肝炎，减重10%及以上逆转纤维化，减重15%甚至可

一~~二：病因/诊断与评估（见上篇）

三：治疗：

MAFLD治疗目标：减少体内脂肪含量从而减轻肝脂肪变性、缓解脂肪性肝炎及肝纤维化，最终预防肝硬化及肝癌发生、同时减少心血管疾病风险。

①改善代谢综合征：减少体质量及腰围和改善体脂百分比、控制血压血糖血脂、必要时代谢手术治疗 。（核心是减重，减重呈剂量依赖方式改善代谢紊乱和肝损伤，1年内逐渐减重：3%～5%逆转脂肪肝，减重7%～10%缓解脂肪性肝炎，减重10%及以上逆转纤维化，减重15%甚至可缓解T2DM）。（BMI 正常者每年通过人体成分测定仪检测体脂和骨骼肌质量，通常也需一定体重下降）。

②存在肝脏炎症损伤（MASH）或纤维化时：选1种肝损伤治疗药长期治疗，用药半年不能显著降低转氨酶时可换用其他药。

③合并进展期纤维化及肝硬化者：更应加强体质量和血糖管理，应用二甲双胍、他汀类药物及阿司匹林、戒烟、戒酒（减少酒精性脂肪肝机会）等降低肝细胞癌（HCC）风险。

（一）：非药物治疗--改变生活方式：

调整饮食总量及结构、增加运动、改变不良行为习惯是治疗基石，目的是减重从而改善代谢紊乱及肝损伤。

1: 饮食治疗(兼顾能量负平衡饮食和饮食结构调整）：

①能量负平衡饮食治疗：能量限制程度（少吃）与体质量下降和肝功能改善之间有量效关系，每天减少500～1000 kcal可逐步减重并减少肝脏脂肪含量，IR 改善和转氨酶复常。

②调整饮食结构：限制超细加工食品、高饱和脂肪食物、高糖或高果糖食物、含糖饮料和果汁的摄入，并增加蔬菜和全谷类等高纤维素食物及富含不饱和脂肪酸食物的摄入。多饮水并将每天盐摄入限制在6g以内。至今缺乏功能食品、益生元、维生素D 、叶酸等改善NAFLD肝脏炎症或纤维化证据 。

2：增加运动：

选择适合自身心肺功能的运动，逐步增加运动量可增加骨骼肌质量和功能，并独立于体质量减少肝脂肪含量。

需坚持中等强度有氧运动和/或高强度间歇训练：①每周 3-5d 中等强度有氧运动：达到最大心率（220减去年龄）的60-80％为中等强度，超过80%为大强度；有氧运动如太极拳、快走、慢跑、游泳、骑自行车、羽毛球与乒乓球等；累计每周＞135 min 减少肝脂肪含量并改善心肺功能，每周＞150～240 min 可减重及腰围。②每周3-5d 高强度间歇训练：如2 -4min内进行1-5次高强度训练，间或进行2-3 min低强度恢复训练可减少肝脂肪含量，并改善心肺功能。③运动量与肝脂肪含量减少之间存在量效关系：每周150 min快走坚持3月以上使肝脏脂肪含量降低30%以上。

注意：饮食与运动联合治疗：优于单独饮食或单独运动治疗，而且单靠锻炼不能改善肝脏炎症和纤维化。此外单纯依靠阻抗训练减少体重和肝脂肪含量证据不充分，目前仅对心肺功能差或不能耐受有氧运动者单独推荐阻抗训练。

3：改变不良行为（饮食、运动及不良嗜好）：避免不规则进食（不吃早餐、快速进食及软饮料、夜间加餐软饮料）；熬夜及久坐的惰性不运动行为；避免吸烟及饮酒、每天饮用3杯及以上咖啡（含或不含咖啡因）与 NAFLD 者进展期肝病和HCC风险下降相关，但绿茶和红茶对肝脏保健作用有待证实。

（二）：药物治疗（针对代谢组分：减肥药、调脂药、降压药、 降糖药，针对脂肪性肝炎的保肝药）：

1：减重药物：

改变生活方式通常难以1年减5%以上 ，故BMI≥28kg/m²者可用奥利司他、利拉鲁肽、贝那鲁肽等药减重，合并T2DM优先选二甲双胍、钠-葡萄糖协同转运蛋白2 （SGLT-2）抑制剂、以及司美格鲁肽等降糖药，这些药对于NASH 特别是纤维化改善作用仍需通过RCT结果明确，应避免用可能增加体质量药物。

2：降糖药：

合并糖尿病前期或 T2DM者 治疗优先选择二 甲双胍、吡格列酮、SGLT-2 抑制剂、GLP-1 受体激动剂等对肝脏有潜在获益的降糖药物。

①二甲双胍作为超重/肥胖者防治T2DM一线用药 ， 虽不能缓解NASH 但有可能减少 NAFLD 者HCC 发生风险。

②过氧化物酶体增殖物激活体γ (PPARy)激动剂吡格列酮(30～45 mg/d）显著改善糖尿病前期或T2DM的非肝硬化NASH者NAFLD 活动性评分和NASH,但警惕体质量增加/浮肿/心力衰竭恶化和骨质疏松等不良反应。

③达格列净、恩格列净等SGLT-2抑制剂对合并T2DM的NAFLD患者可减轻体质量、改善IR、降低血清转氨酶水平及影像学评估的肝脏脂肪含量，改善心血管和肾脏结局、防治心力衰竭，不良反应主要有泌尿生殖道感染、血容量减少和骨质丢失。

④利拉鲁肽、司美格鲁肽等胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂可减轻NAFLD 者体质量减轻减少肝脏脂肪含量(还降低CVD 风险、减缓CKD进展、预防脑卒中）；司美格鲁肽还能减少NAFLD 活动性积分和缓解NASH 并减缓纤维化进展；但现有GLP-1 受体激动剂未被证实可以逆转纤维化，不良反应主要是胃肠道反应及减重相关胰腺炎和胆石症。

⑤胰岛素是目前唯一能够安全用于失代偿期肝硬化和肝 衰竭患者的降血糖药物。没有证据表明胰岛素、阿卡波糖、 二肽基肽酶IV 抑制剂等对NAFLD 有治疗作用。

3：降血脂药物：

他汀药物肝脏安全性良好，可降低门静脉压延缓肝病进展、此外他汀与阿司匹林及二甲双胍一样都可降低HCC风险，然而，至今缺乏他汀改善 NASH 和纤维化的组织学证据。贝特类药物无CVD获益，主要用于血液TG>5.6 mmol/L者以降低急性胰腺炎发病风险。

MAFLD者动脉硬化性血脂紊乱药首选他汀物，但失代偿期肝硬化等严重肝病者谨慎用或暂停他汀药 。据心血管风险险分层将血液低密度脂蛋白(LDL-C)、非HDL-C 、TG 、 载脂蛋白B 等维持在目标水平。他汀类药物是降低CVD 风险的一线用药，可从低剂量开始， 但常需中等甚至高剂量才能确保血液LDL-C 达标，不能耐受他汀或血脂未能达标时，建议加用或换用依折麦布、前蛋白转化酶枯草溶菌素-9 (PCSK-9) 抑制剂。

4：降血压药物：

MAFLD 者高血压病用药首选 ACEI 或 ARB, 合并临床显著门脉高压时联用非选择性β受体阻滞剂 。

合并高血压病的NAFLD者应将血压控制在130/85 mmHg以下，首选药物为血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂，以兼顾降低 CVD 、CKD 及其并发症风险。血压控制不理想时加用钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂（合并临床显著门静脉高压者首选卡维地洛或普萘洛尔以预防食管静脉曲张出血）、噻嗪类利尿剂。这些降血压药的肝脏安全性好，ACEI 甚至还可以降低NAFLD 患者肝脏相关事件发生风险。此外有RCT研究发现81 mg/d 阿司匹林显著降低MAFLD 者肝脏脂肪含量。

5：保肝药（肝损伤治疗药物）：

肝损伤治疗药物可用于以下 患者：①肝酶持续增高或非侵入性检测（NIT）提示进展期纤维化风险；②肝活检证实MASH 和/或显著纤维化；③合并药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎等其他类型肝损伤。

建议综合治疗基础上选用1种肝损伤治疗药物长期治疗，用药半年仍不能显著降低转氨酶可换用其他药物。

对没糖尿病且无肝硬化NASH 患者18个月的抗氧化剂维生素E（α- 生育酚800 IU/d）显著改善肝脂肪变性程度并可缓解NASH, 潜在出血性卒中和前列腺癌风险限制其大剂量常规使用。我国多中心RCT结果显示维生素E（α-生育酚300mg/d）改善NASH 患者转氨酶水平和肝组织学损伤。

熊去氧胆酸无论常规剂量还是大剂量都仅能改善肝功能生化分析指标而不缓解NASH, 而法尼酯X受体激动剂奥贝胆酸虽可逆转纤维化，但瘙痒和血脂紊乱等不良反应影响其获批用于NASH。

肝脏选择性甲状腺素受体β激动剂 (Resmetirom) 、 泛 PPAR 激动剂 (Lanifibranor) 、 成纤维 生长因子21类似物 (Efruxifermin,Pegozafermin), 以及GLP-1 受体/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和GLP-1 受 体双重激动剂(替尔泊肽)等新药RCT 的初步结果令人 满意,2024年3月美国食品和药品监督管理局批准 Resmetirom治疗合并显著纤维化的NASH。当前应该鼓 励NASH 及其相关纤维化和肝硬化患者参加RCT研究。

水飞蓟素（宾）、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、甘草酸制剂（异甘草酸镁、复方甘草酸苷、甘草酸二铵等）、还原型谷胱甘肽等肝损伤治疗药物：有助于改善肝脏生化分析指标，但都无肝组织学获益的足够证据。

（三）：手术治疗：

1：代谢手术：

无明确肝硬化证据的超重/肥胖者可通过代谢手术治疗NASH和纤维化，尤 其 是BMI>32.5kg/m²且合并T2DM时。代偿期肝硬化患者代谢手术的类型、安全性和疗效有待明确、需要有资质的医院综合评估。胃旁路术、袖状胃术、十二指肠转位术以及可调节性胃绑带术对肥胖患者有显著且持久减重效果，术后MetS 和T2DM 缓解率高，术后NASH 缓解率和纤维化逆转率分别约为75%和70%。CVD 、恶性肿瘤（包括HCC）发病和病死率下降。

2：肝移植：

MASH 致失代偿期肝硬化、慢加急性肝衰竭、HCC 者可考虑肝脏移植手术。 NASH 相关肝硬化、HCC 、 慢加急性肝衰竭是成人肝移植的重要原因，有血脂紊乱和/或CVD 史的患者肝移植术后应服用他汀类药物并强化代谢心血管危险因素管理。鉴于肥胖是肝移植术后NASH 复发的重要危险因素，重度肥胖的终末期肝病患者可以考虑联合进行肝移植和代谢手术。

四：疗效评估及定期随访：

1：疗效评估：

MAFLD治疗目标：减少体内脂肪含量从而减轻肝脂肪变性最终缓解脂肪性肝炎及肝纤维化，预防肝硬化及肝癌发生、同时减少心血管疾病风险。

疗效评估指标包括：了解生活方式变化及体质量/腰围/体脂肪比变化、HOMA-IR及血糖/血脂/血压/转氨酶/甲胎蛋白、肝脂肪变性和炎症损伤纤维化程度（FIB-4及肝弹性检查）、颈动脉彩超等；药物治疗顺从性和不良反应。（肝组织学改善的预测可结合血清转氨酶水平、影像学肝脂肪含量以及LSM 等综合判断，FIB-4 评分和LSM 增加预示肝病进展及肝脏相关事件风险增加）。

疗效有效性评价：①体质量下降 5%且维持3个月以上，如胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和血糖等生化分析指标并无改善时需警惕并发肌少症、T2DM、甲状腺功能亢进、恶性肿瘤等情况；②血清ALT 水平较治疗前降低17 U/L以上以及MRI-PDFF减少30%以上预示肝组织学改善。转氨酶没有下降者则需警惕并发酒精滥用、肝毒性药物等其他原因肝损伤。③随访中血清转氨酶和CAP/UAP 下降但 LSM 增加者需警惕肝病仍在进展。（胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）公式是空腹胰岛素×空腹血糖÷22.5，如果计算结果大于2.69，说明存在胰岛素抵抗。存在胰岛素抵抗后患糖尿病可能性大）

2：定期随访：

需经常了解体质量、腰围、血压变化，以及饮食、运动、吸烟、饮酒和用药依从性等情况；每3～6个月检查肝肾功能、血脂、血糖等生化指标，每6～12个 月检查全血细胞计数以及上腹部和颈动脉超声显像；无糖代谢异常的需通过HOMA-IR 监测胰岛素敏感性 ；BMI 正常的患者每年通过人体成分测定仪检测体脂和骨骼肌质量。此外，还应每年至少评估1次FIB-4 评 分或检查瞬时弹性成像。FIB-4 评分与LSM 的有机组合以及 Agile 评分有助于监测纤维化进展和预测肝脏相关事件。随访中LSM 增加20%将使合并进展期纤维化的NAFLD 患者肝脏失代偿和肝脏相关病死率增加50%,而减少20%则反映肝脏相关事件风险降低。合并进展期纤维化的NAFLD 者每年检测血液甲胎蛋白，确诊肝硬化者每年还需评估食管静脉曲张风险并监测肝脏失代偿事件。

‌Agile评分：基于多种肝脏评估参数的肝病风险预测模型，专门用于提高非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）肝硬化和进展型纤维化的识别能力。Agile评分包括Agile 3+和Agile 4两种评分系统，都是基于FibroScan的肝脏硬度值（LSM）、AST/ALT比值、血小板、性别、糖尿病状况等参数组合而成，其中Agile 3+还结合了年龄参数‌。多个研究验证，显示出较高诊断效能，特别是在识别纤维化分期≥3期和纤维化4期的诊断中表现出色‌。Agile评分是一种有效的无创检测方法，适用于NAFLD患者进展型纤维化和肝硬化的诊断，具有较高的诊断效能和临床应用价值。

西罗园卫生服务中心全科（李雪峰）2024年12月1日

来源：文丘里