摘要：着丝粒是细胞分裂过程中至关重要的结构，负责确保染色体的准确分离。在癌细胞中，着丝粒的异常稳定性与染色体不稳定性密切相关，这可能导致肿瘤的进一步发展。着丝粒蛋白A（CENPA）作为一种特殊的组蛋白变体，是着丝粒的核心组成部分。然而，CENPA如何在DNA复制过程

转自：诺唯赞生物

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着丝粒是细胞分裂过程中至关重要的结构，负责确保染色体的准确分离。在癌细胞中，着丝粒的异常稳定性与染色体不稳定性密切相关，这可能导致肿瘤的进一步发展。着丝粒蛋白A（CENPA）作为一种特殊的组蛋白变体，是着丝粒的核心组成部分。然而，CENPA如何在DNA复制过程中保持其在着丝粒上的稳定性，此前一直不甚明了。

近日，一项突破性研究揭开了这一谜题的一角，发现了m6A修饰的着丝粒RNA（cenRNA）与CENPA之间的神秘联系。

论文题目：m6A-modified cenRNA stabilizes CENPA to ensure centromere integrity in cancer cells

发表期刊:Cell

影响因子：45.5

发表时间：2024.9.18

作者团队：北京大学刘君与清华大学杨雪瑞为本文共同通讯作者。北京大学前沿交叉学科研究院博士研究生康自红与清华大学生命科学学院博士研究生李瑞萌为本文共同第一作者。

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研究思路及成果展示

m6A修饰与CENPA在癌细胞着丝粒稳定性中的作用

研究者综合分析了多种细胞类型的染色质相关RNA（caRNA）m6A修饰高通量测序数据，发现与非癌细胞相比，癌细胞中cenRNA的m6A修饰水平显著升高，这一发现提示m6A修饰可能在癌细胞的着丝粒稳定性中发挥关键作用。为了探究m6A修饰的作用，通过使用CRISPR-dCas13b-FTO系统特异性擦除cenRNA上的m6A修饰，发现这导致了着丝粒丢失、异位、断裂等异常事件的增加。基于m6A修饰水平的变化，研究者进一步探索了CENPA的功能，RIP-seq数据分析和体外实验结果表明，CENPA能够特异性识别并结合m6A修饰的cenRNA，这一相互作用对于维持癌细胞在S期着丝粒的稳定性至关重要，揭示了CENPA在癌细胞增殖中的关键作用（图1）。

CENPA关键氨基酸残基的鉴定

为了深入理解CENPA如何特异性地识别和结合m6A修饰的cenRNA，研究者通过分子模拟和体外实验的方法，确定了CENPA中Leu61和Arg63这两个关键氨基酸残基，通过构建CENPA的突变体（L61D和R63A），发现这些突变显著降低了CENPA对m6A-cenRNA的结合偏好性。关键氨基酸残基的鉴定不仅揭示了CENPA与m6A-cenRNA相互作用的分子机制，也为干预措施提供了潜在靶点（图2）。

CENPA-m6A-cenRNA互作对癌细胞的影响

研究进一步探索了破坏CENPA与m6A-cenRNA相互作用对癌细胞的影响，特异性擦除m6A修饰或突变CENPA后会导致着丝粒稳定性受损，染色体分离异常，细胞生长缓慢，最终抑制癌细胞的增殖。鉴于破坏CENPA-m6A-cenRNA相互作用可以增强癌细胞对着丝粒相关药物的敏感性，研究提出了通过靶向这一相互作用来治疗癌症的新策略（图3）。

研究总结

综上，该研究发现了m6A修饰在癌细胞中对CENPA稳定性和着丝粒功能的重要性。研究表明，癌细胞中cenRNA的m6A修饰水平升高；随后，确定了CENPA倾向于与m6A修饰的cenRNA结合，且CENPA中的Leu61和Arg63位点对识别甲基化cenRNA至关重要。破坏CENPA-m6A-cenRNA相互作用会抑制癌细胞增殖和肿瘤生长。该研究揭示了一种CENPA介导的m6A识别机制，在表观遗传层面调控了癌细胞中着丝粒的稳态，为癌症治疗提供了潜在靶点。

诺唯赞qPCR产品和RNA建库产品助力研究团队验证和量化m6A修饰在cenRNA上的丰度变化，揭示了m6A修饰在调控CENPA着丝粒稳定性中的关键作用；DNA建库产品则支持了全基因组测序，深入分析了破坏CENPA-m6A-cenRNA相互作用对癌细胞基因组稳定性的影响，从而为癌症治疗提供了新的分子靶点和治疗策略。

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来源：新浪财经