子宫内膜癌是发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，又称子宫体癌，是女性生殖道三大常见恶性肿瘤之一。子宫内膜癌发病率在西方国家位居女性生殖系统恶性肿瘤发病率首位，在我国居第二位[1]。目前，针对晚期或复发性子宫内膜癌患者的治疗进展十分有限，仍存在未被满足的治疗需求。摘要：子宫内膜癌是发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，又称子宫体癌，是女性生殖道三大常见恶性肿瘤之一。子宫内膜癌发病率在西方国家位居女性生殖系统恶性肿瘤发病率首位，在我国居第二位
日前，呋喹替尼联合信迪利单抗（“幸福”组合）方案获批适用于错配修复功能完整（pMMR）子宫内膜癌适应证。值此契机，本报特邀FRUSICA-1主要研究者
复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授
分享研究思路和最新成果，并畅谈该联合方案的应用前景。现将精要总结如下。专家简介
吴小华 教授
复旦大学附属肿瘤医院主任医师、教授、博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任、妇科肿瘤多学科综合治疗团队首席专家
中国抗癌协会整合妇科肿瘤委员会执行主任
中国抗癌协会卵巢癌专委会主任委员
中国抗癌协会、上海市抗癌协会常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会前任主委
上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会前任主委
IGCS国际委员会委员、亚太理事提名人
SGO教育委员会委员、执行委员
西北大学Feinberg医学院妇产科系客座教授
NCCN国际审阅专家；Int. J. Gynecol Cancer，Cancer Medicine，J. Gynecol Cancer，中华妇产科学，中华临床解剖学等杂志编委01 论坛报
从临床诊疗实践出发，请您谈一谈目前子宫内膜癌的现状如何？存在哪些未被满足的治疗需求？吴小华教授
子宫内膜癌是常见的女性生殖道恶性肿瘤之一，其发病率在西方国家居女性生殖系统恶性肿瘤首位，在我国居第二位[1]。据2019年国家癌症中心统计，中国子宫内膜癌发病率为10.28/10万，死亡率为1.9/10万[2]。随着社会经济水平的发展和生活方式的改变，中国子宫内膜癌发病率不断上升，且发病年龄呈现年轻化趋势。此外，子宫内膜癌确诊时晚期（III-IV期）的比例达18.3%[3]。晚期患者预后很差，5年生存率仅为17%[4]，造成了沉重的临床负担和经济压力。目前，针对晚期子宫内膜癌患者的治疗选择相对有限，仍采用以化疗为主的综合方案。一项美国真实世界研究[5]显示，在已知微卫星不稳定性（MSI）/错配修复（MMR）状态的子宫内膜癌患者中，非微卫星高度不稳定性（MSI-H）/ pMMR肿瘤患者占比达62.0%。研究期间，非MSI-H/pMMR患者接受了二线化疗±靶向治疗/激素治疗，但最终患者临床获益较差,中位真实世界无进展生存期（rwPFS）不足6个月，中位总生存期（mOS）不足1年[5]。同时，化疗往往伴随着耐药性的问题，仅通过化疗治疗的晚期子宫内膜癌患者局部复发风险较高[6]。对于已经经历过系统性化疗的患者，再次化疗带来的生存益处往往有限，患者对重复化疗也普遍持有抵触情绪。自2020年以来，基于生物标志物的免疫单药或联合疗法已陆续获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。中国仅有针对MSI-H/错配修复缺陷（dMMR）人群的免疫单药方案，pMMR人群的二线治疗还相对处于空白。研究显示[7]，PD-1/PD-L1抑制剂单药在dMMR患者中客观缓解率（ORR）达到51.9%，而在pMMR患者中仅为16.1%。因此，免疫单药疗法虽然为子宫内膜癌的治疗提供了新的选择，但对pMMR人群获益有限。综上所述，中国子宫内膜癌患者面临着发病率上升、年轻化的趋势，而目前针对晚期子宫内膜癌患者的治疗选择相对有限。传统的化疗方案存在着治疗效果不佳和耐药性等问题，免疫单药疗法在pMMR人群中的获益也有限。因此，中国医师期待进一步研究和探索新的治疗方案来改善晚期子宫内膜癌患者的预后和生存质量。
论坛报
呋喹替尼联合信迪利单抗方案目前已获批适用于子宫内膜癌的治疗，您认为该方案在子宫内膜癌的治疗中有何优势？吴小华教授
在子宫内膜癌组织中，血管内皮生长因子（VEGF）的表达量通常高于正常子宫内膜组织。子宫内膜癌患者VEGF高表达率达到56%，并且VEGF高表达与疾病特异性生存期（DSS）降低显著相关，VEGF高表达肿瘤患者死亡风险比低表达肿瘤患者高19倍[8]。这提示了VEGF高表达与子宫内膜癌预后不良的高度相关性。呋喹替尼是一种高度选择性的抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，主要作用于VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3[9]。它可以通过调节肿瘤免疫微环境，激活免疫，抑制肿瘤血管、淋巴管的生成，从而抑制肿瘤生长、转移。信迪利单抗作为一种免疫检查点抑制剂，可以通过阻断PD-1与其配体的相互作用，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制效应，从而激活免疫系统对癌细胞的识别和攻击能力以产生肿瘤免疫应答。两者联合使用，有望通过互补机制提高治疗效果，从而在多种肿瘤治疗中发挥作用。多项临床前研究提示了呋喹替尼联合PD-1/PD-L1抑制剂的协同增效作用，尤其在结直肠癌的治疗中，其抑瘤作用显著优于呋喹替尼/免疫单药，并呈剂量依赖性[10，11]。在子宫内膜癌领域，相较于传统治疗方案和免疫单药，靶免联合方案同样展现出生存获益优势，但临床安全性仍需进一步评估和确认。
我们团队开展的FRUSICA-1研究[13]纳入了来自19家中心的98例pMMR的子宫内膜癌患者，基线患者的严重程度和既往治疗复杂程度均高于真实世界情况。结果显示，“幸福”组合治疗晚期pMMR子宫内膜癌展现出良好的疗效，主要终点ORR达到35.6%，mPFS达9.5个月，mOS达21.3个月，临床获益明显。亚组分析提示，患者无论既往是否使用过贝伐珠单抗均可获益，贝伐珠单抗经治患者mPFS可达13.8个月。此外，该联合方案三级及以上的治疗相关不良反应（TRAEs）多为高血压、手足皮肤反应等抗血管生成TKI常见不良反应，方便居家管理，无三级以上免疫相关不良反应（irAEs）发生，总体安全可控。
03 论坛报
呋喹替尼联合信迪利单抗治疗子宫内膜癌的获批或可推动其在中国临床实践中的运用，您认为该联合方案在未来的研究方向上应作怎样的布局和探索？吴小华教授
我们团队先前开展了一项呋喹替尼联合免疫治疗在宫颈癌中的II期研究[14]，研究结果在2023年ESMO Asia大会口头报告。研究数据表明，“幸福”组合在晚期宫颈癌治疗中也表现出了良好的抗肿瘤疗效和可控的安全性。特别是在既往接受过一线含铂治疗的PD-L1表达合并阳性评分（CPS）≥1的晚期宫颈癌患者中，mPFS获益达19.4个月。这一发现为“幸福”组合在更广泛妇瘤领域的应用注入了信心。同时，呋喹替尼与信迪利单抗的联合方案已经在多种实体瘤，如结直肠癌[15]、胃癌[16]、肾细胞癌[17]、肝细胞癌[18]等领域，开展了一系列的临床Ib/II期研究。初步试验已经展现了良好的疗效和安全性，未来可以探索该联合疗法在其他实体瘤中的潜在应用，呋喹替尼联合信迪利单抗的适应证有望进一步扩大。为进一步提高疗效并减少不良反应，未来的研究应着眼于明确优化呋喹替尼的治疗方案，包括剂量、给药频率、治疗周期、不良事件的预防与管理等。同时，应该继续进行随访观察，以了解呋喹替尼在长期治疗中的疗效和安全性。值得一提的是，利用基因组学、转录组学等技术，结合患者的遗传背景和肿瘤特征，可以为患者制定更加个性化、精准化的治疗方案。
此外，通过与国际同行合作和多中心临床试验的开展，可以进一步探索“幸福”组合方案在全球范围内不同人群中的疗效和安全性，进而推动这一联合治疗方案在全球范围内的注册与应用。
总之，呋喹替尼与信迪利单抗的联合治疗在妇瘤领域显示出积极的治疗潜力，未来的研究将进一步优化治疗方案，并可能推动该联合疗法在更广泛的瘤种和人群中的应用。
{ 结语 }
作为中国本土企业自主研发的创新联合疗法，“幸福”组合临床获益明显、安全性良好，其获批将提高该联合方案的应用可及性，有望令更多子宫内膜癌患者能够从中获益及改写中国晚期或复发性子宫内膜癌的治疗格局。本次吴小华教授的解读和分享，为我们提供了子宫内膜癌领域的宝贵洞见，也为未来的探索方向指明了道路。期待这一创新疗法能够尽快应用于临床。参考文献
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来源：壹生
