摘要：缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）是由脑动脉和颈动脉狭窄或堵塞导致的局部脑组织血供不足，从而形成脑梗死的急性脑血管疾病。其发病机制复杂，涉及血管内皮损伤、血栓形成、神经血管单元损伤，及炎症反应、氧化应激和细胞凋亡等病理过程。血管内皮受损后，凝

缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）是由脑动脉和颈动脉狭窄或堵塞导致的局部脑组织血供不足，从而形成脑梗死的急性脑血管疾病。其发病机制复杂，涉及血管内皮损伤、血栓形成、神经血管单元损伤，及炎症反应、氧化应激和细胞凋亡等病理过程。血管内皮受损后，凝血酶原转变为凝血酶，促使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，从而与纤维连接蛋白及血细胞缠结形成血栓形成，进一步导致局部缺血[1]。在缺血性卒中发生后，小胶质细胞首先出现并迅速激活。活化的小胶质细胞会迁移到受伤区域，释放促炎因子、活性氧、前列腺素和趋化因子等，从而加重脑损伤[2]。星形胶质细胞也迅速激活，释放大量炎症因子，并上调鞘脂受体鞘氨醇1磷酸酯受体1的表达，进一步损害神经元。此外，小胶质细胞分泌的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）可促进星形胶质细胞释放谷氨酸，从而增强神经元的兴奋性毒性[3]。炎症因子的释放也会促使其他炎性细胞的激活和浸润，触发炎症级联反应，加重缺血性神经损伤。

目前，IS的治疗主要包括神经保护治疗和神经恢复2类。神经保护治疗包括静脉溶栓和神经保护剂[4]。对于超早期和急性IS患者，最佳治疗方案为静脉注射组织纤溶酶原激活剂和血管内血栓切除术，以解除大血管闭塞[5]，通过迅速复流以挽救缺血半暗带。组织纤溶酶原激活剂是唯一获得美国食品药品监督管理局批准的溶栓药物，在世界范围内广泛使用。但其治疗时间窗窄，患者须在卒中后4.5 h内进行溶栓治疗[6]。大量患者因错过治疗时间窗或因自身原因无法得到及时救治。即使已接受急性期溶栓取栓治疗的患者，虽然再灌注可以恢复血氧供应，但产生的自由基会引发一系列的炎症级联反应[7]，进一步加剧组织损伤，造成不同程度的神经功能损伤与行为功能障碍，严重影响患者的生活质量。而神经保护剂可通过抑制氧化应激、改善炎症反应、抑制细胞自噬和凋亡，减轻缺血性神经功能损伤。相较于溶栓治疗，神经保护剂没有出血风险和严格的时间限制。因而神经保护剂在急性脑缺血的治疗过程占有重要位置。血管生成是神经恢复治疗的重要组成部分[8]，缺血半暗带功能性微血管的重建有助于周围缺血组织血供的恢复，有效缓解脑损伤，对促进神经功能恢复具有重要作用[9]。因此，促血管生成亦是临床IS治疗的重要策略。

中药作为中华民族的瑰宝，是中国医药卫生体系的特色和优势，几千年来为中华民族的繁衍昌盛和全人类的健康做出了重要贡献。其多成分、多途径、多靶点的特点，使其在IS治疗中展现出独特优势。IS发生后，缺血组织的神经血管单元损伤直接影响大脑功能。研究表明，黄酮类、酚类和多糖类等中药活性成分可有效清除自由基等有害物质，减轻氧化应激，保护神经细胞免受损伤。同时，这些中药活性成分还能抑制细胞凋亡，减少神经元丢失，从而发挥神经保护作用。此外，姜黄素等中药活性成分通过抑制炎症反应，不仅减轻组织损伤，还促进组织修复和神经功能恢复。黄芪、川芎等的活性成分则能够通过促进血管再生，加速缺血组织血供恢复，从而支持神经元修复和功能改善。中药活性成分在IS治疗中的多靶点作用机制，充分体现了其在抗氧化损伤、抑制细胞凋亡、调控炎症反应及促进组织修复方面的显著价值。基于此，本文系统综述了相关信号通路，归纳了靶向这些信号途径的中药活性成分的具体机制与结构特征，为中药来源创新药物的开发和活性成分新靶标的发现提供重要思路，进一步彰显中药在现代医学研究中的潜力和应用前景。

1 参与IS的相关信号通路

IS的发病与患者所处的环境、遗传基因、生活习惯等因素相关，发病原因复杂。脑组织局部缺血将上调缺血半暗带氧化应激、炎症反应水平，并促进细胞凋亡，导致神经与血管受损，组织进一步恶化。因此，本文旨在对调控氧化应激、炎症反应、细胞自噬与凋亡，促进血管生成的重要信号通路进行综述。

1.1 核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）/血红素氧化酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）信号通路

脑出血后的继发性神经损伤主要是由持续氧化应激引起的线粒体依赖性神经元凋亡，在脑出血治疗过程中，各种抗氧化途径可能成为拯救神经元和促进神经功能恢复的新治疗靶点[10]。Nrf2/HO-1信号通路可抑制氧化应激、对抗炎症反应、抑制细胞凋亡并促进血管再生等过程，是治疗IS的重要信号通路。

Nrf2隶属转录因子家族，由589个氨基酸组成，并维护细胞抵御氧化损伤的内在防卫机制[11-13]。Nrf2可上调HO-1的表达，有助于抑制氧化应激与炎症反应，为脑缺血缺氧后的神经保护治疗提供助力[14]。生理情况下，Nrf2通过Neh2结构域与Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch like ECH associated protein 1，Keap1）结合成复合体[15]，该复合体在胞浆中经泛素化后被蛋白酶体分解，从而维持Nrf2在细胞中处于较低的活性状态[16]。在应激条件下，Nrf2从与Keap1构成的复合体中解绑并转移至细胞核，在胞核中与Small Maf转录因子（small Maf transcription factor，sMaf）绑定形成异源二聚体，并与抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）结合，触发HO-1、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）等基因的转录与表达[13]，血红素可被HO-1降解，生成铁离子、胆绿素和一氧化碳[15]等酶解产物，具有抗氧化和抗炎作用（图1）。

1.2 磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路

PI3K/Akt/mTOR通路的激活是神经保护治疗的重要途径之一[17]。该通路的启动在抑制由缺血引起的炎症反应和细胞凋亡方面扮演关键角色[18]，从而可改善缺血-再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）导致的损伤。

PI3K是一类兼具蛋白激酶及脂质激酶作用的信号传导分子[19]。激活状态下的分子酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase，RTKs）及G蛋白偶联受体能使PI3K与RTKs的磷酸化点位结合而得以激活[20]，并进一步对磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate，PIP2）进行磷酸化，生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate，PIP3）[21]。PIP3可进一步激活3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1，PDK1）与Akt [22]，再通过直接或间接等方式激活下游mTOR信号通路。缺氧缺血后，PI3K/Akt/mTOR信号传递途径启动有助于缓解缺血半暗区的炎症反应，抑制神经元自噬与凋亡的发生，从而起到神经保护的效用[23-28]（图2）。

1.3 Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路

脑I/R损伤会导致神经炎症和氧化应激等一系列复杂的病理生理事件。促炎因子可能穿过受损的血脑屏障，渗透到组织中[29]，加剧血管功能障碍，导致神经元进一步死亡[30]。抑制TLR4/NF-κB通路的信号传递，可以促进小胶质细胞由促炎状态向抗炎状态转化，从而有效抑制炎症反应。这一机制是改善缺血性卒中预后的关键途径之一。

TLR是一群非特异性免疫的蛋白分子，可调节卒中诱导的神经炎症反应[31]。TLR4是在哺乳类生物体内最早被识别出的1种TLR，在脑部的免疫反应与炎症级联反应中扮演关键角色，是TLR4/NF-κB信号途径上游的核心因子[32]。在组织受损时，高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）参与调节核小体形成和基因转录，进而引发炎症反应[29]。在脑缺血损伤后，释放的HMGB1与小胶质细胞上TLR4受体结合，激活骨髓分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88），促使复合分子解离释放NF-κB，NF-κB在胞核中结合其特定的DNA序列，启动一系列相关基因的转录与表达，增加TNF-α、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和IL-1β等炎症反应蛋白的表达[33]，促进炎症反应（图3）。

1.4 缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）/血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路

HIF-1α/VEGF通路在缺血性疾病中主要通过减少细胞死亡和促进血管生成而发挥神经保护作用[34]，可能是促进脑卒中后功能恢复的重要通路。血管生成是指内皮细胞通过增殖和迁移从现有血管中萌发，形成新血管的过程，是IS后突触重塑和神经发生的基础[35]。

HIF-1是一种由氧敏感亚基HIF-1α和芳基烃核转运子HIF-1β组成的异二聚体转录因子[36]。在常氧条件下，细胞质中的脯氨酰-4-羟化酶促使HIF-1α上第402位和/或第564位氨基酸羟基化，经泛素化后被蛋白酶体所降解[37]。而在缺氧状态下，HIF-1α蛋白稳定表达[38]，随着细胞质中HIF-1α蛋白的积累，HIF-1α蛋白可在胞核中与HIF-1β蛋白形成异源二聚体，并识别靶基因缺氧反应元件（hypoxia-responsive element，HRE）并与其结合，启动100多个与缺氧适应相关的基因进行表达[39]，这些基因包括VEGF、葡萄糖转运蛋白及红细胞生成素等，对细胞和生物个体适应缺氧环境具有重要作用[40]。VEGF家族在血管内皮细胞的存活、增殖、迁移、形成等过程扮演重要角色，可诱导缺血半暗带新生血管，对缺血缺氧脑组织的预后恢复具有重要意义。VEGF-A在VEGF家族中促进血管生成作用最强，随着VEGF-A的表达水平增加并与其受体VEGFR-2发生结合，触发了细胞内的酪氨酸激酶形成二聚体及磷酸转移作用，继而启动多种细胞内信号传导途径[41]。HIF-1α/VEGF信号通路的激活有利于新生血管的形成，促进脑缺血后的神经修复（图4）。

2 靶向关键信号通路的中药活性成分

中药活性成分在治疗IS中展现出多靶点、多机制的独特优势。其通过调控多种信号通路，发挥抑制氧化应激、细胞凋亡及炎症反应的作用，同时促进缺血后组织的修复。在此过程中，Nrf2/HO-1、PI3K/Akt/mTOR、TLR4/NF-κB和HIF-1α/VEGF等信号通路在调控IS的病理机制中具有重要地位，分别在抗氧化、抗凋亡、抗炎及血管生成中发挥关键作用。基于此，进一步对调控这些通路的中药活性成分及其具体作用机制进行系统总结，为中药治疗IS的深入研究与临床应用提供理论依据和参考。

2.1 调控Nrf2/HO-1信号通路的中药活性成分

中药活性成分能够通过激活Nrf2/HO-1信号通路，发挥抑制氧化应激、对抗炎症反应、抑制细胞凋亡及促进血管再生的多重作用。据报道，在大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型大鼠中，ip姜黄素100 mg/kg 24 h后，Nrf2和HO-1显著上调，改善了MCAO大鼠的神经功能，且梗死体积和脑含水量均显著降低[42]。为提高姜黄素的稳定性并保留其药理活性，研究者开发了多种姜黄素衍生物。其中，单烯酮-单羰基姜黄素类似物相较于姜黄素，具有更高的稳定性、更低的毒性和更强的抗氧化活性，可激活Nrf2/HO-1抗氧化信号通路，有效清除氧化应激损伤产生的活性氧和丙二醛[43]。丹参素是丹参的重要活性成分，对IS具有治疗作用。丹参素7.5 mg/kg联合羟基红花黄A 3 mg/kg可有效调节TLR4/NF-κB和Nrf2/HO-1通路，减少炎症和改善氧化应激，协同增强对MCAO模型大鼠缺血脑组织的保护作用[44]。黄芩苷可从黄芩的干燥根中萃取分离而得，是一种黄酮类化合物，因溶解度低而无法靶向大脑，为了提高黄芩苷的生物利用度，促进黄芩苷穿过血脑屏障，可将黄芩苷负载到外泌体或纳米载体中，将药物靶向递送到大脑，通过激活Nrf2/HO-1通路来减少神经元中活性氧的产生[45-46]。梓醇是地黄的主要活性成分，采用鼻腔给药可增加药物入脑浓度，具有良好的脑靶向性。梓醇2.5、5.0 mg/kg可激活Nrf2/ HO-1通路，抑制氧化应激，对MCAO大鼠脑缺血引起的脑损伤具有明显的神经保护作用[47]。白藜芦醇具有抗氧化、抗炎、抗糖尿病和抗血栓等药理活性，有研究表明，连续7 d ig给予MCAO大鼠白藜芦醇20 mg/kg可显著增加Nrf2的核转移和HO-1的表达，从而降低大鼠血清中丙二醛、转化生长因子-β、IL-6和TNF-α的水平，并提高SOD和IL-10的表达，减轻MCAO诱导的氧化应激和炎症反应[48]。IS会导致血脑屏障损伤和过度氧化应激，人参皂苷具有抗氧化应激，修复血脑屏障的作用。研究表明通过脑微注射向MCAO小鼠右脑区注射金线莲苷5 μg，可显著促进Nrf2核转位和提高HO-1表达，抑制氧化应激并增加紧密连接蛋白表达，改善血脑屏障的结构和功能，最终改善小鼠脑缺血所致的损伤[49]。在MCAO诱导SD大鼠30 min后，ip黄芪甲苷IV 20 mg/kg，可活化Nrf2/ HO-1信号通路进而抑制神经炎症和铁死亡，改善延迟性缺血性神经功能缺损，减少神经元死亡[50]。6'-O-蔗糖基芹菜素可从洋甘菊中提取分离得到，研究表明6'-O-蔗糖基芹菜素40 mg/kg可以显著激活MCAO大鼠的Nrf2/ HO-1信号通路，抑制I/R诱导活性氧的产生，是一种高可溶性，可大量合成的神经保护候选药物[51]。

综上，Nrf2/HO-1信号通路在脑卒中具有重要作用。激活的Nrf2/HO-1信号通路，可抑制氧化应激，减少氧化损伤，对抗炎症反应，抑制细胞凋亡，从而发挥显著的神经保护作用。此外，该通路的激活有助于修复血脑屏障，为脑卒中后组织修复提供稳定的微环境。中药活性成分通过激活Nrf2/HO-1信号通路，抑制活性氧、SOD及多种炎症因子的产生，同时促进紧密连接蛋白的表达，全面调控脑卒中后的复杂病理生理过程，从而挽救缺血半暗带功能。因此，筛选能够激活Nrf2/HO-1信号通路的中药活性成分，具有潜在的临床价值，可为IS的有效治疗提供重要的理论依据和研究方向。

2.2 调控PI3K/Akt/mTOR信号通路的中药活性成分

缺氧缺血后，中药活性成分可通过激活PI3K/ Akt/mTOR信号传递，缓解缺血半暗区的炎症反应，抑制神经元自噬与凋亡，进而发挥神经保护作用。在众多中药活性成分中，其中从地黄中提取的主要活性成分——梓醇，在短期缺血时具有显著的神经保护作用。研究表明，经氧糖剥夺/复氧（oxygen-glucose deprivation/reoxygenation，OGD/R）模型诱导的神经元细胞活性降低，神经突触受损。梓醇10 μg/mL可激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，提高神经元活力、刺激轴突生长，减轻OGD/R对神经元的损伤[52-53]。梓醇-葛根素9∶40可通过调控原代脑血管内皮细胞的细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）/HIF-1α和PI3K/Akt/ mTOR/HIF-1α通路从而抑制细胞凋亡[54]。人参皂苷Rg1是一种来源于三七和人参的根或茎的天然活性成分，具有显著的神经保护作用[55]，人参皂苷Rg1 10 μmol/L可促进人脑微血管内皮细胞的增殖、小管生成、垂直迁移，激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，上调VEGF的表达，促进脑卒中后的脑血管新生[56]。去氢木香内酯2 μmol/L通过激活PI3K/Akt/ mTOR通路，降低活性氧和乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）水平，保护OGD/R诱导的大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤PC12细胞，抑制PC12细胞的自噬和凋亡，对IS具有神经保护作用[57]。连续7 d ig给予MCAO大鼠黄芩苷200 mg/kg，在大鼠脑卒中亚急性期，黄芩苷可促进PI3K/Akt/mTOR途径的磷酸化水平，减少I/R损伤引发的炎症反应与神经细胞凋亡和自噬，发挥神经保护作用[58]。MCAO术前7 d，ip白藜芦醇30 mg/kg，通过免疫印迹检测发现白藜芦醇通过直接和间接等方式分别激活JAK2/STAT3通路和PI3K/Akt/mTOR通路，上调B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表达、下调Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）等凋亡相关蛋白的表达，进而抑制脑缺血诱导的细胞凋亡，对脑I/R损伤具有神经保护作用[23]。芦荟大黄素是一种天然存在于芦荟或大黄的蒽醌类化合物，其对机体具有抗氧化和抗炎作用，通过激活PI3K/Akt/mTOR和抑制NF-κB等途径，降低Caspase-3、丙二醛、LDH、TNF-α、IL-6的表达，同时增加SOD、Bcl-2/Bax的表达[25]。马鞭草苷是从马鞭草果实中提取的环烯醚萜苷，在马鞭草苷10 mg/kg处理的MCAO大鼠中发现，马鞭草苷可激活PI3K/Akt/mTOR信号通路从而抑制MCAO诱导的星形胶质细胞自噬，对维持血脑屏障完整性、神经调节和调节神经细胞的突触传递具有重要作用[59]。

综上，PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活能够调节多个相互联系的病理生理过程，有效降低缺血缺氧带来的损伤，其中包含提高神经元活性、促进脑细胞增殖、促进脑血管生成和抑制脑缺血诱导的细胞凋亡与细胞自噬等。而一系列的中药活性成分在PI3K/Akt/mTOR信号通路上均表现出显著的激活作用，有效缓解IS引起的炎症反应。因此，基于PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活筛选中药活性成分，有望为IS的有效治疗提供新的研究思路。

2.3 调控TLR4/NF-κB信号通路的中药活性成分

中药活性成分可通过抑制TLR4/NF-κB信号通路的活化，促进小胶质细胞由促炎性表型向抗炎性表型的转化，从而有效抑制炎症反应，减轻IS引发的组织损伤，最终改善患者的疾病预后。红景天苷是传统草药红景天的生物活性提取物，具有良好的抗炎作用。红景天苷50 μmol/L可抑制小鼠小胶质BV2细胞的TLR4/NF-κB信号通路，对抗OGD/R诱导的NLRP3炎症小体的活化与凋亡[60]。银杏内酯作为银杏的活性成分，因具有神经保护特性而可应用于卒中的治疗。银杏内酯50 μg/mL通过抑制大鼠星形胶质细胞TLR4/NF-κB通路，从而抑制血小板聚集，抑制大鼠星形胶质细胞释放IL-1β与TNF-α等促炎因子，减少OGD/R诱导的神经炎症反应[61]。黄芩素45 μmol/L可抑制小胶质细胞的TLR4/NF-κB通路活化并下调转录激活蛋白1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）通路的磷酸化，拮抗脂多糖与γ干扰素诱导的神经炎症，减少小胶质细胞的促炎表型，使其向抗炎表型转变，持续抑制促炎介质并增强抗炎因子，从而减轻缺血性脑损伤[62]。丹参多酚酸是丹参的重要活性成分，已被证实对血清中TLR4、NF-κB低表达的IS患者具有较好的治疗效果[63]。Zhuang等[64]发现ip注射用丹酚酸46 mg/kg可抑制MCAO大鼠的TLR4/NF-κB通路和小胶质细胞的活化，并降低IL-1β和IL-6的水平，减小脑缺血造成的损伤。丹参素和羟基红花黄色素A是丹参和红花的重要生物活性成分，Xu等[44]发现ip丹参素7.5 mg/kg与羟基红花黄色素A 3 mg/kg可抑制TLR4/NF-κB信号通路，激活Nrf2/HO-1通路来减少MCAO大鼠的炎症反应和氧化应激，对脑I/R损伤发挥协同神经保护作用。此外，静脉滴注丹参川芎嗪与尤瑞克林可以抑制TLR4/NF-κB信号通路激活，提高Bcl-2、Livin的水平，降低可溶性凋亡相关因子（soluble factor-related apoptosis，sFas）、凋亡相关因子配体（soluble factor-related apoptosis ligand，sFasl）的表达，对老年IS患者有协同治疗作用[65]。五味子素B是五味子的重要活性成分，可抑制炎症反应，具有神经保护特性。大鼠缺血损伤后皮层区域IκB和NF-κB被激活，五味子素B 30 mg/kg可通过抑制TLR4的激活和NF-κB的活性，降低TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌，同时调节Caspase-3表达，从而减轻炎症并具有神经保护作用[66]。泽兰叶黄素对脑I/R损伤的保护作用部分依赖于其对TLR4/NF-κB通路的抑制作用，泽兰叶黄素50 mg/kg通过阻断TLR4/NF-κB信号通路，减轻大鼠脑缺血再灌注损伤，抑制神经元大量分泌TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子[67]。

在IS过程中，TLR4/NF-κB信号通路的激活显著增强促使神经元分泌TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子，进而引发严重的炎症反应，导致组织损伤。而上述的中药活性成分在抑制TLR4/NF-κB信号通路的表达方面具有关键作用，能有效降低炎症因子的分泌，缓解氧化应激反应，同时减少可溶性凋亡相关因子及其配体的表达，并增强抗炎因子的活性。综上，从抑制TLR4/NF-κB信号通路入手筛选具有作用的中药活性成分，可能为IS的治疗提供重要的理论依据和有效策略。

2.4 调控HIF-1α/VEGF信号通路的中药活性成分

中药活性成分可有效激活HIF-1α/VEGF信号通路，促进新生血管的形成，进而促进脑缺血后的神经修复。梓醇保护MCAO大鼠梗死皮层的血管结构并促进新生血管形成等作用可能与HIF-1α/ VEGF的激活相关。梓醇5.0、10.0 mg/kg可激活HIF-1α/VEGF通路，保护MCAO大鼠的血管结构，维持内皮细胞活力，促进梗死周围区血管生成[68]。神经血管单元（neurovascular unit，NVU）作为神经系统的结构和功能单元，是维持大脑最佳微环境的关键结构基础。高良姜素100 mg/kg可激活HIF-1α/ VEGF通路进而在急性IS后激活Wnt通路，通过改善NVU的微环境而保护MCAO大鼠的缺血脑组织[69]。脑缺血24 h内VEGF过度激活可能损伤血脑屏障，加重氧化应激和炎症损伤，扩大梗死体积，而缺血48 h后VEGF高表达可增加MCAO大鼠缺血半暗带的血管生成，显著促进神经功能的恢复。大黄素是一种具有良好抗炎、抗氧化和血管内皮功能调节特性的天然化合物，大黄素40 mg/kg可激活MCAO大鼠HIF-1α/VEGF-A信号通路，促进缺血半暗带血管生成，抑制炎症因子的表达，减少缺血性卒中引起的血管损伤并保护血脑屏障，在脑缺血再灌注过程中发挥保护作用[70]。

HIF-1α/VEGF信号通路的作用主要聚焦于血管生成，促进IS的神经修复。上述的中药活性成分通过调节HIF-1α/VEGF信号通路，保护未梗死区域的血管结构，同时修复梗死周围的血管。此外，引发脑缺血的短时间内，VEGF过度表达会扩大IS的梗死面积，而在48 h后，VEGF的高表达则会促进血管生成，修复神经，上述中药活性成分大黄素的治疗策略充分体现这个过程的重要性。因此，在使用中药活性成分调控 HIF-1α/VEGF信号通路时，需要合理掌握给药时机，以实现对缺血性卒中的有效治疗。

3 IS的其他机制研究

近年来，除深入研究IS的相关信号通路外，肠-脑轴的发现同样引起了广泛关注。在健康状态下，肠道菌群中的益生菌与致病菌之间维持动态平衡。然而，卒中后肠道菌群失调可引发机体代谢紊乱，不仅影响胃肠道的蠕动功能，还通过肠-脑轴调节卒中的发病机制。肠-脑轴通过下丘脑-垂体-肾上腺轴、神经免疫系统及自主神经系统等途径，直接或间接连接肠道与大脑。此外，色氨酸、三甲胺N-氧化物及短链脂肪酸等肠道菌群代谢产物也被发现对大脑功能产生重要影响[71]。研究发现在IS后，肠道菌群稳态失衡，通过改变树突状细胞的活性而促进γδ T细胞的增殖，随着血脑屏障通透性的增加与肠黏膜屏障的破损，γδ T细胞从小肠迁移进入大脑并分泌IL-17等炎症因子，IL-17可激活其下游信号通路从而促进趋化因子C-X-C基序配体1（chemokine C-X-C motif ligand 1，CXCL1）和CXCL2等趋化因子的表达和白细胞浸润，促进梗死周围区炎症级联反应，引起更严重的脑损伤[72]。肠-脑轴涉及多种细胞因子、代谢产物及神经递质等，作用机制复杂，对肠-脑轴与脑卒中的关系仍有待进一步探究。随着对肠-脑轴的研究逐渐深入，中药活性成分对肠-脑轴的调控作用及其对脑卒中的治疗作用亦是研究新热点。三七皂苷R1是三七总皂苷的重要组成部分，三七皂苷R1可抑制TLR4/MyD88/ NF-κB信号通路从而调节MCAO/R模型大鼠肠道微生物群，进而抑制肠道炎症、神经炎症和血脑屏障损伤[73]。山茱萸新苷是一种从山茱萸的果实中分离出的环烯醚萜苷，研究发现，山茱萸新苷可改善肠道菌群失调，通过肠-脑轴抑制IL-17F/TNF受体关联因子6/NF-κB通路，减少肠道炎症和神经炎症，治疗大鼠IS症状[74]。七叶皂苷可从七叶树种子中分离得到，是一种三萜皂苷的天然产物。七叶素可调节缺血性卒中大鼠的肠-脑轴来缓解应激诱导的肠道功能障碍并改善回肠组织中的糖皮质激素受体/p38丝裂原活化蛋白激酶/NF-κB信号通路和缺血性脑组织中的脂多糖/TLR4/NF-κB信号通路从而保护脑损伤[75]。

肠-脑轴作为大脑、肠道与肠道菌群之间的双向调节系统，卒中后，不仅能通过肠-脑轴扰乱患者肠道菌群的稳态并影响其代谢物的产生，还可损伤肠粘膜屏障。外周免疫反应亦可通过肠-脑轴对大脑缺血组织产生影响，通过调节肠道炎症与神经炎症等作用，影响脑卒中的病理进程。因此，肠-脑轴可作为脑卒中治疗的新靶点，中药活性成分通过调控肠-脑轴，调节肠道菌群稳态，影响炎症因子的产生与免疫细胞的浸润，发挥抑制肠道炎症与神经炎症等作用，同时修复血脑屏障与肠黏膜屏障，从而促进IS的预后，有效治疗IS。

4 结语与展望

IS作为目前高发的急性脑血管疾病之一，溶栓治疗作为目前临床治疗的主要手段存在一定的缺陷，主要局限在治疗时间窗窄，患者须及时进行溶栓治疗[5]。此外，溶栓虽然可恢复血氧供应，但同时会产生大量自由基，引发一系列炎症级联反应[6]，加剧组织损伤，甚至导致神经功能损伤或死亡。因此神经保护剂和神经恢复治疗在临床治疗脑卒中的地位愈发重要。许多中药活性成分具有多途径、多靶点的优势[76-77]，既可作为神经保护剂，也可用于神经恢复治疗，能够直接干预脑缺血的各个阶段，通过调控多个病理过程协同发挥防治IS的作用。如梓醇可激活Nrf2/HO-1和PI3K/Akt/mTOR信号通路，同时调控PI3K/Akt/mTOR/HIF-1α通路，既能抑制氧化应激和细胞凋亡，又能促进神经和血管再生，从神经保护与功能恢复多个层面协同促进IS后的脑修复。通过深入研究梓醇的作用机制，还可以探索其与其他中药活性成分的联合应用，以开发更安全、更高效的IS治疗方案。

然而，中药活性成分的临床应用仍面临诸多挑战。首先，其治疗IS的有效性和安全性评估尚不充分。部分中药活性成分可能存在潜在不良反应，这对其在临床推广造成了一定限制。其次，尽管中药活性成分以多靶点、多途径作用为特点，但其作用机制较为复杂，目前的研究多集中单一信号通路，对个信号通路之间相互作用的研究仍显不足。此外，IS临床患者多为中老年人群，常伴有糖尿病、高血压、血脂异常等慢性疾病，这不仅增加了治疗的复杂性，也可能导致中药活性成分与其他药物之间发生不良相互作用，从而进一步限制其临床应用。脑卒中患者多为中老年人群，但目前的实验研究通常使用健康的年轻小鼠建立脑卒中模型进行脑缺血治疗研究。常用的实验动物模型包括光化学敏感（photothrombotic，PT）模型、短暂性大脑中动脉闭塞（transient middle cerebral artery occlusion，tMCAO）模型和远端大脑中动脉闭塞（distal middle cerebral artery occlusion，dMCAO）模型，各有其优势与局限性。PT模型通过永久性闭塞皮质终末动脉，操作简单，创伤较小，且易于控制阻断位置与程度，但该模型仅在动脉末梢与毛细血管中产生血栓，与临床IS所致的梗死范围差异较大。tMCAO模型则通过短暂的线栓急性栓塞大脑中动脉，并进行复灌，模拟临床IS的溶栓治疗过程。其优势在于无需开颅，且可控制缺血与再灌注的时长，但存在梗死体积个体差异较大、死亡率较高，且操作不当易造成蛛网膜下腔出血。而dMCAO模型通过永久性闭塞大脑中动脉，能够准确控制栓塞位置，模型稳定，死亡率较低，且与人类永久性脑梗死病理改变较为相似。但其需要开颅，易导致颅腔感染或损伤颞部周围组织。上述动物模型均无法完全模拟临床脑卒中的复杂病理过程，使得中药活性成分在动物模型中的药理作用与人体表现存在匹配度较低，显著降低了其研发成功率。

针对上述问题，未来研究需要在以下几个方面加以改进：首先，应发展更接近中老年患者病理特征的动物模型，以提高实验研究与临床实际的相关性。其次，应加强对中药活性成分多途径、多靶点机制的系统性研究，注重动物实验与临床实践的结合，进一步揭示中药活性成分的作用规律。此外，需优化药效与安全性评估体系，针对特定患者群体开展更精确的临床研究，从而提升中药活性成分在IS治疗中的转化应用潜力。

来 源：蔡湘玉，梁晓晖，龚怡婷，蒋义鑫，林佳谊，栾 鑫，张莉君，张卫东．中药活性成分防治缺血性脑卒中机制研究进展 [J]. 中草药, 2025, 56(7): 2593-2603.

来源：天津中草药一点号