Nature | 胶质瘤中的髓系细胞图谱

摘要：弥漫性胶质瘤是最常见的原发性恶性脑肿瘤【1】。尽管免疫治疗已在许多癌症中取得突破，但由于大脑独特的免疫微环境和治疗途径的限制，免疫治疗在胶质瘤中的应用仍面临诸多挑战【2】。在胶质瘤中，髓系细胞占主导地位，约占肿瘤细胞的50%，它们通过构建免疫抑制微环境，进而影

撰文 | 染色体

弥漫性胶质瘤是最常见的原发性恶性脑肿瘤【1】。尽管免疫治疗已在许多癌症中取得突破，但由于大脑独特的免疫微环境和治疗途径的限制，免疫治疗在胶质瘤中的应用仍面临诸多挑战【2】。在胶质瘤中，髓系细胞占主导地位，约占肿瘤细胞的50%，它们通过构建免疫抑制微环境，进而影响肿瘤的预后和免疫治疗反应【3】。尽管单细胞RNA测序（scRNA-seq）已揭示胶质瘤中的多种恶性细胞状态【4】，但髓系细胞的状态、表达程序以及它们与胶质瘤特征之间的关系仍不明确。

近日，来自丹娜法伯癌症研究所的Bradley E. Bernstein团队在Nature期刊发表题为Programs, origins and immunomodulatory functions of myeloid cells in glioma（胶质瘤中髓系细胞的发生机制、起源及其免疫调节功能）的文章。研究揭示了胶质瘤中髓系细胞的四种免疫调节程序，这些程序分别与微胶质细胞炎症、全身性炎症等密切相关。研究发现，这些免疫程序受肿瘤微环境的因素驱动，并且可以预测免疫治疗的反应和患者的生存期，提供了开发更有效免疫疗法的新思路。

髓系细胞通常按照细胞类型进行分类，但其功能活动的评估仍面临挑战。胶质瘤中髓系细胞的起源尚不明确，且髓系细胞与其他细胞的相互作用及免疫微环境仍未完全被理解。此外，现有的实验模型无法完全再现小胶质细胞和巨噬细胞在肿瘤中的作用【5】。

髓系细胞中的免疫调节程序

首先，研究人员通过scRNA-seq分析了85例不同类型的胶质瘤，揭示了髓系细胞中的四种主要免疫调节程序。采用共识非负矩阵分解（cNMF）方法，系统性地识别并分析了这些免疫调节程序，发现它们广泛存在于髓系细胞中，并与肿瘤的免疫微环境密切相关。研究表明，这些免疫调节程序包括：系统性炎症、微胶质炎症、补体免疫抑制和清道夫免疫抑制程序。其中，系统性炎症程序在所有髓系细胞类型中都有表达，而微胶质炎症和清道夫免疫抑制程序主要出现在中枢神经系统（CNS）肿瘤中。进一步分析发现，髓系细胞的免疫调节程序与肿瘤的临床特征及免疫微环境的变化紧密相关，能够预测免疫治疗反应和患者的生存期。这些免疫程序揭示了肿瘤微环境如何通过髓系细胞影响肿瘤的免疫逃逸机制，尤其在胶质瘤中。研究还发现，类似的免疫调节程序也出现在其他CNS肿瘤中，而非CNS肿瘤及其脑转移则呈现出不同的免疫特征，表明胶质瘤具有独特的免疫抑制表型。

髓系细胞在胶质瘤中的可塑性

随后，研究人员通过分析患者的血液样本和胶质瘤类器官（GBO）模型，发现外周单核细胞在肿瘤微环境中能够激活多种髓系程序，包括微胶质细胞程序，并表现出可塑性，能够适应不同的免疫调节功能。进一步的空间转录组分析揭示，髓系免疫抑制程序在肿瘤微环境中的分布具有特定的区域性，尤其在缺氧、血管以及炎症区域有显著富集。研究表明，髓系细胞的免疫调节程序与肿瘤微环境中的不同“生态位”密切相关，特别是“清道夫免疫抑制程序”在缺氧和血管区域中的作用尤为显著。

髓系细胞程序与胶质瘤免疫反应的关系

接下来，研究人员进一步探讨了髓系细胞的免疫调节程序与临床因素的关系，发现IDH突变的肿瘤在髓系免疫调节程序的组成上存在显著差异，特别是微胶质炎症程序的富集和免疫抑制程序的减少。此外，临床治疗如地塞米松（Dex）对免疫程序有显著影响，尤其是补体免疫抑制程序。地塞米松治疗与补体免疫抑制程序的增加相关，且这一效应在肿瘤细胞中持续，即使在药物停用两周后仍未逆转。进一步分析发现，外周单核细胞在Dex处理后也能诱导类似的免疫抑制程序，而且这一改变在进入肿瘤后持续存在。通过测序和免疫治疗反应分析，研究还发现特定的免疫调节程序与肿瘤免疫微环境及T细胞反应相关。特别是，清道夫免疫抑制程序与免疫反应差的胶质瘤患者密切相关。实验结果揭示，免疫调节程序在胶质瘤微环境中的动态变化，表明这些程序可能在免疫治疗反应和患者总生存期中起着重要作用。为了调节免疫抑制程序，研究人员通过小分子抑制剂p300i对胶质瘤免疫微环境进行了重编程，结果表明，p300i抑制剂显著减少了清道夫免疫抑制程序，并促进了系统性炎症程序的增加，为调节胶质瘤中的免疫反应提供了新的治疗策略。

综上所述，该研究通过分析85例人类胶质瘤，揭示了髓系细胞中共享的四种免疫调节程序，并采用多种技术手段探讨了这些程序的起源和驱动因素。研究结果表明，髓系细胞在微环境信号和治疗刺激的作用下会表现出免疫抑制特征，这为胶质瘤的诊断和免疫治疗提供了新的基础。

制版人：十一

参考文献

[1] Gutmann, D. H. & Kettenmann, H. Microglia/brain macrophages as central drivers of brain tumor pathobiology.Neuron104, 442-449 (2019).

[2] Wang, E. J. et al. Immunotherapy resistance in glioblastoma.Front. Genet.12, 750675 (2021).

[3] Ruffell, B. & Coussens, L. M. Macrophages and therapeutic resistance in cancer.Cancer Cell27, 462-472 (2015).

[4] Neftel, C. et al. An integrative model of cellular states, plasticity, and genetics for glioblastoma.Cell178, 835-849 (2019).

[5] Ginhoux, F. et al. Fate mapping analysis reveals that adult microglia derive from primitive macrophages.Science330, 841-845 (2010).

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