摘要：作为14亿人口的泱泱大国，我国面对的是老龄化比率连续数年不断攀升的严峻社会情况。按照世卫组织的标准，我国即将进入重度老龄化社会。而我国卫健委发布的数据显示，目前国内慢性病老年患者已经高达1.8亿，患超过一种慢性病更是占据75%，包括癌症、心血管疾病、糖尿病以及

作为14亿人口的泱泱大国，我国面对的是老龄化比率连续数年不断攀升的严峻社会情况。按照世卫组织的标准，我国即将进入重度老龄化社会。而我国卫健委发布的数据显示，目前国内慢性病老年患者已经高达1.8亿，患超过一种慢性病更是占据75%，包括癌症、心血管疾病、糖尿病以及一些神经退行性疾病等。

毫无疑问，从个体来说，这对生命质量造成了严重打击，从家庭来说，这是巨大的情感压力和经济压力，从社会说，这也是庞大的经济负担。

因此，说到这个现状，我们不得不再一次把注意力放在衰老上。基于人口老龄化是一个世界性的难题，再加上目前绝大多数慢性病无法做到根治，因此人类在追求延长寿命的同时，其实也在关注如何能够做到实现健康老龄化。

换而言之，我们通过何种方式才能做到抗衰，而不是一味的去追求突破的寿命的极限。过往多年里，人类发现衰老和基因，（如基因组失稳、端粒缩短等），和蛋白（稳态丧失），和细胞（如营养素感应失调、细胞衰老等）都有着密切的关系。纷繁复杂的各种机制像一条条迷宫一样摆在人类眼前，不过在这其中，细胞衰老引起了众多学者的注意。

一、抗衰老公司Altos Labs发表Nature论文：衰老细胞会终生损害身体，去除衰老细胞有助于抗衰老

早在2020年夏天，加州大学一组研究团队通过一篇论文表示：一些细胞会随着DNA稳定性的逐渐下降而衰老，也有一些细胞是因为线粒体功能障碍导致的。这些细胞被称之为衰老细胞，可能是造成机体衰老的关键机制。

而在去年年底的时候，由横跨三大洲五个国家组成的研究团队就通过小鼠试验更进一步揭示了衰老细胞对于机体的伤害，以及这些伤害是如何造成机体衰老的。

他们发现衰老细胞仅仅占到机体的很小一部分，即便对于老化的机体也是如此。它们是通过一种叫做衰老相关分泌表型的过程分泌信号蛋白。

这些细胞处于生长停滞的休眠状态，不再继续分裂，但也没有死亡。不过这些细胞并不是真的“长眠”，它们一直不停地分泌许多促炎和重塑组织的分子，毒害周围的其他健康细胞。健康的细胞是机体的基本单位，这些细胞被毒害之后，就会导致基因突变，大面积出现损伤或者死亡的现象，这被认为是许多疾病的来源。

比如一种叫做肌肉减少症的疾病，这是一种和年龄相关的骨骼肌质量以及功能下降，就是骨骼肌逐渐衰老并被脂肪和纤维组织取代，从而无法自我修复的过程。然而健康的年轻骨骼肌即便在受伤后也有着显著的再生能力。

研究团队发现就是因为衰老细胞的存在，小鼠骨骼肌的再生能力才会随着年龄的增长而下降。因此，学者们首先利用荧光激活细胞分选的方法从肌肉减少症小鼠的骨骼肌中分离出了衰老细胞。研究人员观察发现，损伤后的老化组织中，衰老细胞的数量要远比年轻组织中的衰老细胞数量多得多。

随后研究人员表示，机体组织再生的过程中最需要的是干细胞，不过也需要存在于周围的“niche”细胞，然而这些“niche”细胞又可能会影响到干细胞的行为。

他们在检测来自年轻小鼠和年老小鼠的衰老细胞群的基因和染色体以后，发现衰老细胞竟然也构成了“niche”细胞的一部分，并且具有促炎特征，这些特征又和年龄相关的健康状况下降相关。

也就是说，“niche”细胞中由衰老细胞构成的那部分，可能释放一些促炎因子。这些因子可能干扰或者直接阻止干细胞促进组织再生的过程，从而使得机体组织再生不充分。这可能是机体随着年龄的上升，逐渐老化的原因，再加上组织越老化，衰老细胞就越多，就形成了一个循环。

而除了组织老化以外，损伤也是一个促进衰老细胞生成的原因。学者们注意到，小鼠在出现机体损伤后，衰老细胞急剧增加。因此，研究人员认为，老年人相比年轻人受过更多伤，所以他们的肌肉或者骨骼中就可能存在更多的衰老细胞。

通俗一点来说，机体在受伤后，一些细胞开始衰老。这些形成的衰老细胞创造出了一个微环境并不断分泌炎症因子，致使更多细胞损伤或者死亡，从而为各种病变埋下祸根。正常细胞在被衰老细胞毒害后，可能死亡，也可能继续变为衰老细胞。

所以这是一个量的累积，因此即便是年轻的小鼠，体内也存在着衰老细胞，但是并没有老年小鼠中多。

所以既然我们掌握了这个机制，那么是不是可以反过来想：衰老细胞因为机体老化和损伤出现，继而毒害正常细胞和阻止或妨碍干细胞的功能，从而继续加剧老化和损伤。

那我们直接把衰老细胞从机体中“拿出来”或者直接杀死，这样似乎就能从根源上阻止或者延缓机体的衰老过程了。

研究人员基于此发现，和没有受到损伤的老年组织来说，老年小鼠已受伤的肌肉部分的力量更弱，即便在损伤修复后，力量依然如此，这可能和衰老细胞依然大面积存在相关。

因此，研究人员给小鼠注射达沙替尼和槲皮素，这两种药物都能杀死衰老细胞。随后发现，小鼠的受伤肌肉部位力量明显增强。

学者认为，去除衰老细胞可以改善肌肉功能，或者可以说逆转老化并损伤的肌肉功能。此外，研究团队在年轻小鼠的损伤肌肉中注射药物后，依然能够恢复力量。

在进一步探索衰老细胞阻碍肌肉再生的机制中，研究人员发现了衰老细胞中，一些炎症基因表达在增加，线粒体相关的基因表达下降。

值得注意的是，一种叫做脂质转运基因CD36的基因能够起到调节衰老细胞的作用，所以如果能够直接靶向敲除这一基因，或许能够限制衰老细胞的炎症因子分泌或其他机制。这个过程能够减少局部组织的炎症和纤维化，从而改善小鼠的肌肉再生。

学者表示：这项实验观察到了衰老细胞相关的基因表达变化，从而通过一定机制驱动机体走向衰老。因此消除衰老细胞或者减少其分泌的炎症因子或许能够修复骨骼肌，逆转其功能并延缓衰老。

不过这项研究仅仅还停留在研究阶段，真正要通过靶向敲除基因的方式来干扰衰老细胞的功能还需要深入探索，想要彻底消除衰老细胞何其容易呢？

不过看到这里也不用灰心，人类在科研领域的突飞猛进，其研究突破的程度其实远比我们想像的快。虽然本项研究的相关成果暂时还无法投入实践，但是来自麻省的一组研究团队，发现另外一种消除衰老细胞的方法。

二、Cell：发现清除衰老细胞的新机制！这种人体中的病毒是关键！

这组科学家首先分析了两组不同的人体皮肤样本，一组来自于年轻人，一组来自于老年人。同样，研究人员发现，老年人皮肤中的衰老细胞要比年轻人中的多，特别是一种叫做p16INK4a阳性细胞的真皮细胞衰老标志物。

然而真正值得注意的是，即便在老年人中，也不是我们笼统地认为人越老衰老细胞就越多那样。学者发现，在不同老年人的样本中，衰老细胞的数量其实和年龄的增长并没有什么显著的相关性。这就给了我们提示，衰老细胞不会随着机体年龄的增长而肆无忌惮地越变越多，它们背后可能存在着某种机制控制数量。

基于此，研究人员展开了试验。他们先后排除了表皮、血液、淋巴液等诸多因素，最终把目标锁定在了一种免疫细胞——杀手CD4(+) T细胞上。这种免疫细胞的数量和真皮上的衰老细胞数量呈最大的负相关关系。也就是说，所有客观因素里，杀手CD4(+) T细胞的数量越多，真皮衰老细胞才能越少。

此外，学者还发现，杀手CD4(+) T细胞在阻止衰老细胞增加中起到关键作用。一种叫做CXCL9趋化因子的分子物质，能够将杀手CD4(+) T细胞募集到真皮表面，从而清除杀死衰老细胞。

研究人员还发现，衰老的皮肤细胞会表达出一种蛋白质或者抗原。这种蛋白质和抗原其实来自于人类巨细胞病毒，这是一种普遍存在，但是在绝大多数人体内终生潜伏不发生任何症状的疱疹病毒。

一旦真皮上的衰老细胞表达出这种蛋白质和抗原，它们就会成为杀手CD4(+) T细胞的“目标”。就像免疫细胞发现并锁定入侵的外来致病菌一样，杀手CD4(+) T细胞准确感知到衰老细胞后，也会立刻发生类似于免疫应答反应的行为，直接杀死这些衰老细胞。

学者认为，就是因为大多数人都终身感染了人类巨细胞病毒，所以我们的免疫系统就进化出能够准确锁定并清除巨细胞病毒细胞的能力。因此，当衰老细胞也表达出和巨细胞病毒一样的抗原和蛋白质时，我们的免疫细胞就直接把它们当做巨细胞病毒，直接锁定并清除。

所以，让人很欣喜的是，人体对人类巨细胞病毒的特殊免疫应答能力，可能是我们消除衰老细胞的新突破口。这毫无疑问打开了新世界的大门，利用巨细胞病毒的免疫反应消除局部的衰老细胞，从而达到治疗癌症、纤维化以及一些退行性疾病。

此外，因为这项实验来自于人类的真皮组织，所以这个发现还可能应用在美容方面，或许能够杀死皮肤的衰老细胞，从而使得皮肤重返年轻，逆转面容衰老。

这种方法其实要比第一部分研究中的方法更直观，其实操作难度也可能更小。因此是我们的免疫系统自己来处理这些衰老细胞，所以也可能会更有效。不过接下来的这个研究，看起来似乎更“高级一些”，并且效果或许会更直观。

三、Science：寿命延长82%，合成生物学重新编程细胞衰老过程

还记得我们开头说的细胞衰老的两种机制吗？加州大学的一组研究人员就从机制入手，既然衰老细胞很难完全消除，那我们如果通过延长正常细胞的寿命，阻止其变为衰老细胞又是否可行呢？

三年前，这组研究团队发现，任何正常细胞在整个生命周期中都遵循一系列的分子变化，直到它们退化或者死亡。不过重点是，即便是遗传物质和环境都相同的细胞，它们的衰老路线也不尽相同，一些细胞会因为DNA稳定性逐渐下降而衰老，“同宗同源”的另一些细胞则是因为线粒体功能发生障碍而变的衰老。

因此，研究人员首先选定了酵母细胞作为研究对象，并对控制酵母细胞衰老的电路机制进行了基因重组。这种重组的基因电路被称为基因振荡器，其工作性质就像时钟。

当然机制并不是很重要，关键的是这种基因振荡器的作用：它能够驱动酵母细胞在两种衰老过程中互相“摇摆”，即在两种衰老机制中周期性切换，避免酵母细胞长期处在其中一种状态，从而来减缓退化速度。

事实上，这种方法确实奏效了，研究人员发现，和以往所有强制使得细胞逆转衰老进程的方式不一样，这种通过阻止酵母细胞进入到它们本身预定的衰退和死亡路径，利用基因振荡器重新编码后的衰老路径能够使得细胞衰老的速度变慢，即减缓衰老时钟。

研究人员表示，通过微流体和延时显微镜两种追踪方式，发现处在基因振荡器影响下的酵母细胞，其老化过程重新布局后，寿命要比普通的酵母细胞延长了82%。

这种重新编程细胞衰老过程的方式已经在酵母细胞上得到了成功的应用，研究人员正在努力将这种方式应用到多种对人类更为重要的细胞，如干细胞和神经元细胞上。

学者认为重新编程细胞的衰老过程可能给其他更复杂生物体打了基础，我们是否又能通过直接编程基因，做到更为方便直观的延长寿命呢？

结语

总而言之，关于人类衰老的理论化进展是越来越丰富了，人们不断深耕，发现了诸多相关的生物机制。细胞作为构成机体的基本单位，其衰老本身就是构成人类衰老过程重要的一环。

因此如何能够限制衰老细胞的出现和功能或许是我们延缓机体衰老的一项重要课题。本文通过两个大的类型解释了三种先进的方法：一是限制衰老细胞的功能，比如人为干预的方式分离或杀死衰老细胞，二是通过人类巨细胞病毒的特殊机制，使得免疫系统发生特殊应答反应，做到清除衰老细胞。再有就是延缓细胞衰老进程，通过重新编程细胞衰老过程从根源上限制衰老细胞的生成。

不过不管是哪种方法，其实想要大规模应用到机体或者人类身上，可能都需要很长的一段路。然而相信在学者们的努力上，成功就在不久的未来。

参考文献

1.王佳琪,胡加亮,徐寒梅.衰老机制及抗衰老药物的研究进展[J].药学进展,2023,47(02)

2.Senescence atlas reveals an aged-like inflamed niche that blunts muscle regeneration.[J]. Nature

3.Cytotoxic CD4+ T cells eliminate senescent cells by targeting cytomegalovirus antigen [J].Cell

4.A programmable fate decision landscape underlies single-cell aging in yeast [J].Science

来源：健康科普魏