摘要：作为一种人体虽能合成，但仍需由膳食供给来满足自身需求的条件必需氨基酸，精氨酸在肿瘤微环境中扮演着扑朔迷离的多重角色：一方面，精氨酸能促进肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）转向促癌表型，直接或间接加速肿瘤进展；但与此同时，也有研究表明，精氨酸可以激活C

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作为一种人体虽能合成，但仍需由膳食供给来满足自身需求的条件必需氨基酸，精氨酸在肿瘤微环境中扮演着扑朔迷离的多重角色：一方面，精氨酸能促进肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）转向促癌表型，直接或间接加速肿瘤进展；但与此同时，也有研究表明，精氨酸可以激活CD8+ T细胞的抗癌能力。这种看似矛盾的现象令科学家困惑——究竟哪种作用主导了肿瘤的命运？

在一项发表于Cancer Cell的新研究中，浙江省肿瘤医院/中国科学院杭州医学研究所胡海教授团队解开了精氨酸在肿瘤微环境中的功能谜题。研究团队发现，癌细胞通过精氨酸代谢将巨噬细胞转化为促癌帮凶，从而抑制了CD8+ T 细胞的激活，促进乳腺癌进展。这项研究也为破解免疫治疗耐药提供了全新视角。

为了揭示氨基酸代谢在乳腺癌进展中的作用，研究团队首先分析了608名乳腺癌患者血清的氨基酸水平，发现晚期乳腺癌患者的精氨酸水平显著升高，并且精氨酸水平与肿瘤分期高度正相关。此外，对乳腺癌的单细胞图谱及测序分析显示，精氨酸生物合成的关键酶ASS1表达主要定位于癌上皮细胞，在晚期肿瘤组织中异常高表达，这说明癌细胞是肿瘤微环境中精氨酸的主要“生产基地”。

接下来，研究团队利用小鼠模型探索了精氨酸影响乳腺癌进展的机制。在免疫健全的小鼠模型中，外源补充精氨酸显著促进了乳腺癌生长，而Ass1敲低则是抑制了肿瘤生长。但在免疫缺陷小鼠中，这些效应却完全消失了，这说明精氨酸的促癌作用需通过免疫系统才能实现。

随后的实验进一步确认，这里的关键免疫细胞正是巨噬细胞。肿瘤细胞与巨噬细胞之间存在最强的精氨酸代谢互作。研究发现，精氨酸可以诱导巨噬细胞向着表达M2型标志物的免疫抑制方向转变，在这样的免疫抑制微环境中，CD8+ T细胞功能受到抑制。相反，Ass1敲低时，M2型巨噬细胞的比例下降，免疫抑制微环境也被逆转。

图片来源：123RF

癌细胞究竟是如何利用精氨酸来改变巨噬细胞的？研究团队发现，癌细胞分泌的精氨酸被巨噬细胞摄入后，通过相应的多胺合成酶转化为多胺，其中显著升高的精胺对巨噬细胞的促癌极化作用最为显著。精胺诱导巨噬细胞DNA去甲基化，解除了对PPARG基因的抑制。PPARG基因一旦激活，就会驱动巨噬细胞向促癌的M2型转变，通过分泌TGF-β、IL-10等免疫抑制因子抑制CD8+ T细胞的功能。

最后，研究团队从这一机制中找到了抑制乳腺癌生长的新思路。精胺诱导PPARG基因上调离不开胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG），研究发现无论是敲低TDG酶，还是使用小分子多胺合成抑制剂（DFMO）靶向细胞间的精氨酸-多胺代谢轴，都能抑制巨噬细胞向促癌型的转变、促进CD8+ T细胞的浸润，从而抑制肿瘤生长。此外，将PPARG抑制剂与免疫疗法相结合，可能增强抗肿瘤疗效，代表着一种有前景的治疗策略。

▲乳腺癌细胞与巨噬细胞间通过精氨酸代谢交互促进肿瘤发展的机制图（图片来源：参考资料[1]）

综上所述，本研究从多细胞代谢通讯的角度揭示了精氨酸在免疫抑制中的关键作用，阐明了其在肿瘤进展中的功能异质性原因及其发挥功能的主要机制。同时，研究发现临床已获批的多胺合成抑制剂DFMO可有效阻断肿瘤细胞与TAM间精氨酸-多胺代谢互作，从而抑制肿瘤生长，为联合免疫治疗提供了新的潜在策略，具有重要的临床转化价值。

浙江省肿瘤医院/中国科学院杭州医学研究所的胡海教授、中山大学的罗曼莉教授以及中国科学院杭州医学研究所的李洪德特聘研究员为该论文的共同通讯作者。胡海教授长期从事肿瘤代谢的基础与临床转化研究，目前正在招聘博士后，欢迎感兴趣的同学联系咨询。

参考资料：

[1] Y.H. Zhu et al., Cancer cell-derived arginine fuels polyamine biosynthesis in tumor-associated macrophages to promote immune evasion. Cancer Cell (2025). DOI: 10.1016/j.ccell.2025.03.015

来源：营养和医学