摘要：近年来国内发起头对头研究的数量正在增长。据研发客统计，以HER2 ADC为例，国内目前开展HER2 ADC头对头恩美曲妥珠单抗（T-DM1）二线治疗乳腺癌的3期临床试验已有9项（见下图）。

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• 头对头研究的争议点主要集中在对照药以及临床研究评价指标的选择。

• “在某些进口创新药成为金标准、本土新药难以超越的时候，适当放宽先批准几个本土产品，因此在头对头研究的对照药选择也会适当放宽。”

• 优效性始终还是头对头研究中普遍追求的目标，非劣效性将慢慢失去价值。

• “二打一”可以实现弯道超车，关键在于是否有新的突破。

近年来国内发起头对头研究的数量正在增长。据研发客统计，以HER2 ADC为例，国内目前开展HER2 ADC头对头恩美曲妥珠单抗（T-DM1）二线治疗乳腺癌的3期临床试验已有9项（见下图）。

但质疑的声音也不少。如近期同源康医药的氘代EGFR-TKI在关键2期临床试验中挑战奥希替尼，就遭遇了行业对其临床终点的质疑。目前来看，关于头对头研究的争议主要集中在对照药以及临床研究评价指标的选择。

回顾中国创新药头对头的历史，首个挑战成功的是泽布替尼在2021年击败伊布替尼。此后，头对头研究的含金量在升级，康方生物依沃西单抗在单药头对头3期临床研究中证明疗效显著优于K药，被《柳叶刀》评价为“肿瘤免疫治疗领域的重大突破”。今后，随着创新药竞争的激烈，挑战标准疗法的尝试会一直持续。

对照药：目前适当放宽

头对头研究是临床试验中评价两个药物疗效最直观的体现方式。其中对照药的选择，即和谁头对头成为选择的关键。

国内第一个头对头挑战成功的泽布替尼，击败伊布替尼之后占据了很多市场份额。依沃西单抗头对头胜出后，才有可能在一线PD-L1阳性NSCLC的市场中挑战K药。这意味着，当同靶点中有最优药物获批，后续追赶者一定要以该药物作为阳性对照，才有占据更多市场份额的可能性。

然而，国内的一些头对头试验并不是如此。例如国内的三代EGFR-TKI。上海市东方医院肿瘤科主任周彩存教授曾在研发客年会中提到，国内的三代EGFR-TKI应以奥希替尼作对照药，而不是选择一代、二代EGFR-TKI作对比。由于没有选择最优对照组奥希替尼，最终产出的只是一堆奥希替尼的跟随者。尽管这些疗法看到了无进展生存期（PFS）的改善，但却不是精准的治疗策略。

再以国内HER2 ADC开发为例。在HER2阳性乳腺癌的二线治疗领域，明星药物德曲妥珠单抗（DS-8201a）在头对头T-DM1的3期DESTINY-Breast03研究中，以OS、PFS等多项惊艳数据压倒性胜出，并获得国家药监局批准上市。但截至目前，国产HER2 ADC药物的头对头临床试验，仍然对标T-DM1开展，而非DS-8201a。

“短时间来看，国产抗HER2 ADC能超越DS-8201a的概率较低，在国内晚期乳腺癌适应症上还未出现对标DS-8201a药物上市的情况下，选择T-DM1做头对头对照是合理的，这是一个可理解的策略。”复旦大学附属肿瘤医院一期临床试验病房执行主任、肿瘤内科主任医师张剑教授认为。

他表示，“政策层面需要保护本土创新药研发。在某些进口创新药成为金标准、本土新药难以超越的时候，适当放宽先批准几个本土产品，因此在头对头研究的对照药选择也会适当放宽。”

存疑OS暂未获益

另一个头对头研究的争议点在临床终点OS（总生存期）的获益。关于这一点，康方的依沃西单抗头对头击败K药的HARMONi-2研究，海外市场有一些谨慎的声音：虽然依沃西PFS显著获益，但还未观察到OS终点。

OS一直是评估临床试验结果获益的金标准。奥希替尼曾凭借FLAURA研究打败一代EGFR-TKI，中位OS更是超过3年，在三代EGFR-TKI中站稳脚跟。

对此，Cedars-Sinai医学中心Karen Reckamp教授团队在《柳叶刀》对HARMONi-2研究发表评论，一方面认可了依沃西在PFS方面表现出显著的疗效，依沃西单抗的中位PFS达到11.1个月，相比K药组延长5.8个月，风险比HR为0.51。但他们也表示，尽管PFS显著改善，OS数据尚未成熟。

关于OS和PFS在头对头研究的份量，张剑的观点是：原则上，最好是两个都能够达到统计学差异，则一定会获得批准。DS-8201a就是在OS和PFS上相比T-DM1均显示出优势，继而获批上市。

“但国家药监部门也在逐渐放开，给创新药留有余地。当PFS观察到明显获益，先附条件批准，再进一步观察OS结果。如OS结果有问题，再撤销附条件批准。如OS获益趋势明确，在充分论证后有可能不严格要求OS有统计学差异，也会完全批准。”

事实上，OS获益一直被监管机构所看重。和黄医药的呋喹替尼在3期FRUTIGA研究中，仅达到PFS终点，OS虽观察到改善、但未达统计学意义，最终在和CDE沟通后撤销了上市申请。FDA也有多起达不到OS金标准要求的药物撤回加速批准的案例。

再看近期备受关注的同源康医药，其氘代EGFR-TKI的头对头研究选择的是肺癌脑转移患者人群，结果显示主要研究终点颅内客观缓解率（iORR）达到预期目的。该结果受到行业质疑的原因之一，是以客观缓解率作为主要终点，而非PFS或OS。

头对头策略多样化

创新药不断发展的步履使任何新药都不会一直独占鳌头。

如奥希替尼已经覆盖了EGFR突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗、二线治疗以及早期辅助治疗。且国内除奥希替尼外，已有6款EGFR抑制剂获批，市场已趋于饱和。后继者想占据该类患者人群市场，只能去挑战奥希替尼。

K药如是。这些年，K药的PD-1王者之位被虎视眈眈。康方生物挑战K药已初获信心，信达生物也启动了PD-1/IL-2α双特异性抗体融合蛋白IBI363单药头对头K药的2期临床研究。

而在HER2阳性晚期乳腺癌市场中，一线治疗方案是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗，DS-8201a和T-DM1等获批的都是后线疗法，并未覆盖所有的HER2乳腺癌人群。且还没有国产HER2 ADC上市，只有科伦博泰的A166在单药对比T-DM1获得了优势数据。这就给了国产HER2 ADC更多的追赶空间。

如何合理地追赶和超车？以对标DS-8201a开发为例，张剑建议，通过非劣效性的临床终点，提高药物安全性，例如降低间质性肺炎、血液学毒性等发生的方向去实现获批是一个可参考的路径。但是优效性始终还是头对头研究中普遍追求的目标，而非劣效性将慢慢失去价值。未来对DS-8201a的超越，可能需要依靠双抗、双playload的HER2 ADC去实现。

此外，“二打一”也是实现弯道超车的可能。张剑表示，“二打一”关键是要看临床试验设计，一定要在现有的标准治疗基础上产生一些新的突破，例如拓展到新的适应症人群，或是针对原本PFS较短的某类患者人群，显著延长生存期。

强生也是采用“二打一”策略。EGFR/MET双抗埃万妥单抗联合拉泽替尼的方案，已证实在MARIPOSA研究中，即一线治疗EGFR突变NSCLC疗效优于奥希替尼，且OS获益预计将超过一年。

国内已有Biotech采用了类似的打法。百利天恒的EGFR/HER3 ADC药物BL-B01D1，启动一项联合奥希替尼与奥希替尼单药头对头的3期临床试验，一线治疗EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌。科伦博泰启动了Trop-2 ADC药物SKB264+奥希替尼头对头奥希替尼的3期临床研究，一线治疗EGFR突变NSCLC。

头对头只是开端

对国内创新药企而言，要想占领更多市场份额，PK掉标准疗法只是第一步，之后还要面临着定价、销售、医保等商业化的竞争。

“医保谈判的控费压力给到创新药企，当获利无法覆盖成本，加之头对头研究需要耗费的人力财力之大，导致国内企业很难去承担一个大规模的全球多中心头对头临床研究，尤其是对照药选择最优的头对头研究。”张剑说。

正如优锐医药副总裁、注册负责人付洁鹰所说“头对头研究的落脚点是要回归到临床价值”，临床价值才应该是企业开展头对头研究最重要的动因。

编辑 | 姚嘉

来源：研发客一点号